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• Eubiosis
• Metagenoma
• Microbioma

 

REVISTA CIENTÍFICA PETCLUBE

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O Metagenoma Bacteriano como Modulador da Saúde em Cães e Gatos: Implicações da Diversidade e Monotonia Alimentar

Título Curto: Dieta, Microbioma e Saúde em Cães e Gatos

Autores:

Cláudio Amichetti Júnior¹,²

Gabriel Amichetti³

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RESUMO

A saúde de cães e gatos é intrinsecamente ligada ao seu microbioma intestinal, um ecossistema complexo que detém um "metagenoma" bacteriano exponencialmente maior que o genoma do hospedeiro. Este artigo discute a disparidade genética entre hospedeiros (aproximadamente 19.000-21.000 genes codificadores) e sua microbiota intestinal (500.000-2.000.000 de genes bacterianos), ressaltando a predominância da capacidade metabólica microbiana na fisiologia animal. Exploramos como a dieta atua como principal modulador do microbioma, contrastando os efeitos de dietas diversificadas e nutricionalmente completas, que promovem a eubiose, com regimes monótonos e restritivos (incluindo dietas sem carne baseadas exclusivamente em ração), que podem induzir à disbiose. A eubiose, caracterizada por alta diversidade e produção de ácidos graxos de cadeia curta, confere saúde metabólica e imunológica. Por outro lado, a disbiose está associada a inflamação crônica e susceptibilidade a uma gama de patologias. A compreensão e o manejo dietético do microbioma são, portanto, cruciais para otimizar o bem-estar e prevenir doenças em cães e gatos.

Palavras-chave: Microbioma, Metagenoma, Eubiose, Disbiose, Dieta, Cães, Gatos, Nutrição Veterinária.

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1. INTRODUÇÃO

A compreensão da biologia de cães (Canis lupus familiaris) e gatos (Felis catus) tem evoluído substancialmente nas últimas décadas, transcendo a mera análise de seu genoma nuclear. Atualmente, reconhece-se que a saúde e a fisiologia desses animais são profundamente influenciadas por um "órgão" invisível e dinâmico: o microbioma intestinal (Handl et al., 2011). Este vasto e complexo ecossistema de microrganismos, predominantemente bactérias, coexiste e interage simbioticamente com o hospedeiro, desempenhando funções vitais que vão desde a digestão e absorção de nutrientes até a modulação do sistema imunológico e a proteção contra patógenos (Honneffer, Minamoto & Suchodolski, 2014).

A disparidade genética entre o hospedeiro e sua comunidade microbiana é notável. Enquanto o genoma do gato doméstico contém aproximadamente 19.000–20.000 genes codificadores (Pontius et al., 2007; Montague et al., 2014) e o do cão varia entre 19.000–21.000 genes codificadores (Lindblad-Toh et al., 2005; Hoeppner et al., 2014), o "metagenoma" bacteriano intestinal pode abrigar entre 500.000 e 2.000.000 de genes bacterianos. Essa magnitude genética microbiana confere ao microbioma uma capacidade metabólica e enzimática que supera em milhares de vezes a do próprio hospedeiro, tornando-o um modulador primário da fisiologia animal (Redfern et al., 2017).

Neste contexto, a dieta emerge como o fator ambiental mais potente na conformação da estrutura e função do microbioma intestinal. As escolhas alimentares diárias fornecem os substratos que nutrem e modelam as populações microbianas, determinando se o ambiente intestinal favorece um estado de eubiose (equilíbrio) ou disbiose (desequilíbrio). Este artigo visa aprofundar a compreensão da relação genoma-metagenoma e discutir as implicações práticas da diversidade alimentar versus a monotonia dietética, incluindo dietas restritivas (sem carne ou exclusivamente à base de ração), na promoção da eubiose e na prevenção da disbiose em cães e gatos.

2. O METAGENOMA BACTERIANO E SUA RELEVÂNCIA BIOLÓGICA

A composição genética de cães e gatos estabelece as bases de suas características biológicas. O Felis catus, como carnívoro obrigatório, e o Canis lupus familiaris, como carnívoro facultativo ou onívoro adaptado, possuem genomas que refletem suas histórias evolutivas e necessidades nutricionais intrínsecas.

• Genoma Felino: O genoma do gato doméstico (Felis catus) foi sequenciado, revelando aproximadamente 19.000–20.000 genes codificadores (Pontius et al., 2007; Montague et al., 2014). Estes genes regulam desde o metabolismo de proteínas e lipídios até a visão noturna e a síntese de aminoácidos essenciais.
• Genoma Canino: O genoma do cão (Canis lupus familiaris) apresenta uma faixa semelhante de 19.000–21.000 genes codificadores (Lindblad-Toh et al., 2005; Hoeppner et al., 2014). A variação genômica entre as raças caninas é vasta, mas o número de genes centrais permanece consistente.

Em contraste com estes números, o microbioma intestinal, particularmente no cólon, é um repositório genético de proporções massivas. A microbiota hospeda um metagenoma bacteriano que pode variar entre 500.000 e 2.000.000 de genes bacterianos (Redfern et al., 2017). Essa vasta riqueza genética microbiana confere aos animais uma capacidade metabólica e bioquímica que excede em dezenas de vezes a do próprio hospedeiro. Isso significa que a maioria das transformações bioquímicas que ocorrem no trato gastrointestinal, e que impactam a saúde sistêmica, é mediada pelos microrganismos. O metagenoma bacteriano é fundamental para:

• Degradação de fibras e carboidratos complexos não digeríveis pelo hospedeiro.
• Síntese de vitaminas (e.g., K, B).
• Produção de ácidos graxos de cadeia curta (AGCCs), como butirato, propionato e acetato.
• Metabolismo de bile e hormônios.
• Modulação do sistema imunológico intestinal e sistêmico.
• Proteção contra a colonização por patógenos.

3. DISCUSSÃO: DIETA COMO MODULADOR DO METAGENOMA BACTERIANO E IMPLICAÇÕES PARA A SAÚDE

A alimentação é o principal fator ambiental que molda o microbioma intestinal em cães e gatos. A composição e a variedade da dieta determinam a disponibilidade de substratos para os microrganismos, influenciando diretamente a estrutura da comunidade microbiana (diversidade, abundância de espécies) e suas funções metabólicas.

3.1. Populações Saudáveis com Diversidade Alimentar e Eubiose

Em populações de cães e gatos que recebem uma dieta variada e nutricionalmente completa, incluindo fontes apropriadas de proteína animal, fibras fermentáveis de múltiplas origens e uma gama diversificada de micronutrientes, observa-se a promoção da eubiose.

• Dieta: Caracteriza-se pela inclusão de diferentes tipos de fibras dietéticas (atuando como prebióticos), fontes de proteínas de alta qualidade e variadas (de origem animal, essenciais para carnívoros, e também vegetais para cães), gorduras essenciais e uma ampla gama de vitaminas e minerais provenientes de alimentos integrais. A diversidade de ingredientes proporciona um espectro mais amplo de substratos nutricionais para diferentes grupos microbianos.
• Microbioma: Nesses animais, o microbioma intestinal tende a apresentar alta diversidade microbiana, com uma comunidade estável e resiliente. Há uma predominância de bactérias comensais benéficas, como Faecalibacterium spp., Bacteroides spp., Bifidobacterium spp. e Lactobacillus spp., que são eficientes na fermentação de fibras e na produção de AGCCs (Suchodolski et al., 2012; Pilla & Suchodolski, 2020). Estes AGCCs são cruciais para a saúde colônica, atuando como principal fonte de energia para os colonócitos, modulam a inflamação e contribuem para a manutenção da integridade da barreira intestinal.
• Saúde: A eubiose é associada a um metabolismo otimizado de carboidratos e lipídios, inflamação sistêmica controlada, uma barreira intestinal robusta e um sistema imunológico equilibrado. Animais nesse estado demonstram menor incidência de doenças gastrointestinais, dermatites, obesidade e outras condições crônicas. A saúde da pele e do pelo também é frequentemente um reflexo da eubiose (Marsella & De Benedetto, 2017).

3.2. Populações com Monotonia Alimentar, Dietas Restritivas e Disbiose

Em contraste, dietas monótonas ou restritivas podem predispor cães e gatos à disbiose, um desequilíbrio na comunidade microbiana intestinal.

• Dieta Monótona (Ração Única): Dietas baseadas exclusivamente em um único tipo de ração comercial, com pouca ou nenhuma variação ao longo da vida do animal, podem limitar severamente a variedade de substratos nutricionais disponíveis para a microbiota. Embora formuladas para serem completas, a falta de diversidade intrínseca pode não suportar a amplitude de espécies microbianas que uma dieta mais variada poderia.
• Dieta Restritiva (Sem Carne / Apenas Ração): Este tipo de dieta apresenta desafios específicos, especialmente para felinos, que são carnívoros obrigatórios e dependem de nutrientes encontrados primariamente em tecidos animais (e.g., taurina, ácido araquidônico, vitamina A pré-formada). Para cães, embora sejam mais adaptáveis, uma dieta sem carne pode levar a deficiências nutricionais se não for cuidadosamente formulada por um nutricionista veterinário, e a depender de fontes proteicas vegetais que alteram o perfil de aminoácidos e a digestibilidade.
  • Impacto no Gato Carnívoro Obrigatório: A exclusão da carne em gatos não apenas levanta preocupações nutricionais diretas (e.g., deficiência de taurina levando a cardiomiopatia dilatada), mas também altera drasticamente os substratos proteicos e lipídicos para o microbioma. Isso pode favorecer grupos bacterianos que se alimentam de carboidratos complexos em detrimento daqueles que processam proteínas e gorduras de origem animal de forma mais eficiente.
  • Impacto no Cão Carnívoro Facultativo/Onívoro: Embora cães possam se adaptar a dietas com menos carne, uma dieta exclusivamente sem carne ou baseada apenas em ração com ingredientes vegetais pode resultar em um microbioma que fermenta predominantemente carboidratos, com potenciais desequilíbrios na produção de AGCCs e outros metabólitos. O perfil de aminoácidos e a digestibilidade das proteínas vegetais também podem diferir das fontes animais, afetando a saúde intestinal.
• Microbioma: Ambas as dietas, monótonas e restritivas, frequentemente resultam em:
  • Redução da Diversidade Microbiana: Diminuição na riqueza e uniformidade das espécies bacterianas, tornando o ecossistema menos resiliente a perturbações.
  • Alteração da Composição: Pode haver uma diminuição das bactérias benéficas produtoras de AGCCs (e.g., Firmicutes específicos) e um aumento de grupos bacterianos potencialmente pró-inflamatórios ou menos desejáveis (e.g., certas espécies de Proteobacteria ou Clostridium spp.) que prosperam em substratos específicos (Redfern et al., 2017).
  • Comprometimento da Produção de AGCCs: Diminuição na produção de metabólitos essenciais, como butirato, que são cruciais para a saúde do epitélio intestinal e a regulação imunológica.
  • Aumento da Endotoxemia: Proliferação de bactérias Gram-negativas que liberam lipopolissacarídeo (LPS), uma endotoxina potente que pode induzir inflamação sistêmica quando a barreira intestinal está comprometida.
• Saúde: A disbiose é um fator etiológico ou agravante em uma ampla gama de patologias, incluindo: inflamação crônica, dermatites (Marsella & De Benedetto, 2017), obesidade, intolerância alimentar, resistência à insulina, pancreatite, lipidose hepática e agrava o prognóstico de infecções virais (FeLV, FIV, PIF) e diarreias crônicas (Suchodolski et al., 2012; Pilla & Suchodolski, 2020). O "intestino permeável" (aumento da permeabilidade intestinal) é uma consequência comum da disbiose, permitindo a translocação de toxinas e microrganismos para a corrente sanguínea, perpetuando o ciclo inflamatório.

3.3. O Papel dos Ácidos Graxos de Cadeia Curta (AGCCs) na Eubiose

A produção de AGCCs, como butirato, propionato e acetato, por bactérias do microbioma é um pilar da eubiose. O butirato, em particular, é um modulador epigenético e o principal combustível para os colonócitos, fortalecendo a barreira intestinal e modulando a resposta imune. Dietas ricas em fibras fermentáveis são essenciais para estimular a produção desses metabólitos benéficos. Dietas restritivas ou monótonas, especialmente aquelas com pouca fibra ou fibras de baixa qualidade, podem comprometer essa produção, levando a um ambiente intestinal disbiótico e pró-inflamatório.

4. CONCLUSÃO

A saúde e o bem-estar de cães e gatos são inseparavelmente ligados ao complexo ecossistema de seu microbioma intestinal. A notável disparidade entre o número de genes do hospedeiro e o vasto "supergenoma" bacteriano sublinha a predominância da função microbiana na fisiologia animal. A dieta, como o principal modulador desse ecossistema, detém o poder de guiar o microbioma para um estado de eubiose ou disbiose.

Dietas diversificadas, ricas em fontes de proteínas adequadas, fibras e nutrientes variados, promovem a eubiose, caracterizada por alta diversidade microbiana e produção abundante de AGCCs, o que se traduz em saúde metabólica otimizada, imunidade robusta e menor susceptibilidade a doenças. Em contrapartida, dietas monótonas ou restritivas, incluindo aquelas sem carne para carnívoros estritos como gatos, ou dietas baseadas exclusivamente em ração com baixa diversidade de ingredientes, podem induzir à disbiose. Este desequilíbrio leva à inflamação crônica, aumento da permeabilidade intestinal e a um espectro de doenças metabólicas e imunológicas.

A compreensão da interação genoma-metagenoma e a influência crítica da dieta são fundamentais para a medicina veterinária moderna. Profissionais devem enfatizar a importância de estratégias nutricionais que promovam a diversidade e o equilíbrio do microbioma para otimizar a saúde e a longevidade de cães e gatos. Pesquisas futuras deverão continuar a explorar as interações específicas entre tipos de dieta, comunidades microbianas e biomarcadores de saúde e doença em diferentes raças e estágios da vida dos animais.

REFERÊNCIAS

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PETCLUBE SCIENTIFIC JOURNAL

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The Bacterial Metagenome as a Health Modulator in Dogs and Cats: Implications of Dietary Diversity and Monotony

Short Title: Diet, Microbiome, and Health in Dogs and Cats

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ABSTRACT

The health of dogs and cats is intrinsically linked to their gut microbiome, a complex ecosystem harboring a bacterial "metagenome" exponentially larger than the host's genome. This article discusses the genetic disparity between hosts (approximately 19,000-21,000 coding genes) and their intestinal microbiota (500,000-2,000,000 bacterial genes), highlighting the predominance of microbial metabolic capacity in animal physiology. We explore how diet acts as the primary modulator of the microbiome, contrasting the effects of diverse and nutritionally complete diets, which promote eubiosis, with monotonous and restrictive regimes (including meat-free diets based solely on kibble), which can induce dysbiosis. Eubiosis, characterized by high diversity and short-chain fatty acid production, confers metabolic and immunological health. Conversely, dysbiosis is associated with chronic inflammation and susceptibility to a range of pathologies. Understanding and dietary management of the microbiome are, therefore, crucial for optimizing the well-being and preventing diseases in dogs and cats.

Keywords: Microbiome, Metagenome, Eubiosis, Dysbiosis, Diet, Dogs, Cats, Veterinary Nutrition.

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1. INTRODUCTION

The understanding of canine (Canis lupus familiaris) and feline (Felis catus) biology has evolved substantially in recent decades, transcending the mere analysis of their nuclear genome. It is now recognized that the health and physiology of these animals are profoundly influenced by an invisible and dynamic "organ": the gut microbiome (Handl et al., 2011). This vast and complex ecosystem of microorganisms, predominantly bacteria, coexists and symbiotically interacts with the host, playing vital roles ranging from digestion and nutrient absorption to modulation of the immune system and protection against pathogens (Honneffer, Minamoto & Suchodolski, 2014).

The genetic disparity between the host and its microbial community is remarkable. While the domestic cat genome contains approximately 19,000–20,000 coding genes (Pontius et al., 2007; Montague et al., 2014) and the dog genome ranges between 19,000–21,000 coding genes (Lindblad-Toh et al., 2005; Hoeppner et al., 2014), the intestinal bacterial "metagenome" can harbor between 500,000 and 2,000,000 bacterial genes. This microbial genetic magnitude confers upon the microbiome a metabolic and enzymatic capacity that exceeds that of the host by thousands of times, making it a primary modulator of animal physiology (Redfern et al., 2017).

In this context, diet emerges as the most potent environmental factor in shaping the composition and function of the intestinal microbiome. Daily dietary choices provide the substrates that nourish and mold microbial populations, determining whether the intestinal environment favors a state of eubiosis (balance) or dysbiosis (imbalance). This article aims to deepen the understanding of the genome-metagenome relationship and discuss the practical implications of dietary diversity versus dietary monotony, including restrictive diets (meat-free or solely kibble-based), in promoting eubiosis and preventing dysbiosis in dogs and cats.

2. THE BACTERIAL METAGENOME AND ITS BIOLOGICAL RELEVANCE

The genetic makeup of dogs and cats establishes the foundation of their biological characteristics. Felis catus, as an obligate carnivore, and Canis lupus familiaris, as a facultative carnivore or adapted omnivore, possess genomes that reflect their evolutionary histories and intrinsic nutritional needs.

• Feline Genome: The domestic cat genome (Felis catus) has been sequenced, revealing approximately 19,000–20,000 coding genes (Pontius et al., 2007; Montague et al., 2014). These genes regulate everything from protein and lipid metabolism to night vision and essential amino acid synthesis.
• Canine Genome: The dog genome (Canis lupus familiaris) exhibits a similar range of 19,000–21,000 coding genes (Lindblad-Toh et al., 2005; Hoeppner et al., 2014). Genomic variation among canine breeds is vast, but the number of core genes remains consistent.

In contrast to these numbers, the intestinal microbiome, particularly in the colon, is a genetic reservoir of massive proportions. The microbiota harbors a bacterial metagenome that can range between 500,000 and 2,000,000 bacterial genes (Redfern et al., 2017). This vast microbial genetic richness provides animals with metabolic and biochemical capabilities that exceed those of the host by tens of times. This means that most biochemical transformations occurring in the gastrointestinal tract, and impacting systemic health, are mediated by microorganisms. The bacterial metagenome is fundamental for:

• Degradation of fibers and complex carbohydrates not digestible by the host.
• Synthesis of vitamins (e.g., K, B).
• Production of short-chain fatty acids (SCFAs), such as butyrate, propionate, and acetate.
• Bile and hormone metabolism.
• Modulation of intestinal and systemic immune systems.
• Protection against pathogen colonization.

3. DISCUSSION: DIET AS A MODULATOR OF THE BACTERIAL METAGENOME AND HEALTH IMPLICATIONS

Food is the primary environmental factor shaping the intestinal microbiome in dogs and cats. The composition and variety of the diet determine the availability of substrates for microorganisms, directly influencing the structure of the microbial community (diversity, species abundance) and its metabolic functions.

3.1. Healthy Populations with Dietary Diversity and Eubiosis

In dog and cat populations receiving a varied and nutritionally complete diet, including appropriate sources of animal protein, fermentable fibers from multiple origins, and a diverse range of micronutrients, the promotion of eubiosis is observed.

• Diet: Characterized by the inclusion of different types of dietary fibers (acting as prebiotics), varied high-quality protein sources (of animal origin, essential for carnivores, and also plant-based for dogs), essential fats, and a wide range of vitamins and minerals from whole foods. The diversity of ingredients provides a broader spectrum of nutritional substrates for different microbial groups.
• Microbiome: In these animals, the intestinal microbiome tends to exhibit high microbial diversity, with a stable and resilient community. There is a predominance of beneficial commensal bacteria, such as Faecalibacterium spp., Bacteroides spp., Bifidobacterium spp., and Lactobacillus spp., which are efficient in fermenting fibers and producing SCFAs (Suchodolski et al., 2012; Pilla & Suchodolski, 2020). These SCFAs are crucial for colonic health, acting as the primary energy source for colonocytes, modulating inflammation, and contributing to the maintenance of intestinal barrier integrity.
• Health: Eubiosis is associated with optimized carbohydrate and lipid metabolism, controlled systemic inflammation, a robust intestinal barrier, and a balanced immune system. Animals in this state show a lower incidence of gastrointestinal diseases, dermatoses, obesity, and other chronic conditions. Skin and coat health is also often a reflection of eubiosis (Marsella & De Benedetto, 2017).

3.2. Populations with Dietary Monotony, Restrictive Diets, and Dysbiosis

In contrast, monotonous or restrictive diets can predispose dogs and cats to dysbiosis, an imbalance in the intestinal microbial community.

• Monotonous Diet (Single Kibble Type): Diets based exclusively on a single type of commercial kibble, with little or no variation throughout the animal's life, can severely limit the variety of nutritional substrates available for the microbiota. Although formulated to be complete, the lack of intrinsic diversity may not support the breadth of microbial species that a more varied diet could.
• Restrictive Diet (Meat-Free / Kibble-Only): This type of diet presents specific challenges, especially for felines, which are obligate carnivores and depend on nutrients found primarily in animal tissues (e.g., taurine, arachidonic acid, preformed vitamin A). For dogs, although more adaptable, a meat-free diet can lead to nutritional deficiencies if not carefully formulated by a veterinary nutritionist, and may rely on plant protein sources that alter the amino acid profile and digestibility.
  • Impact on Obligate Carnivore Cats: The exclusion of meat in cats not only raises direct nutritional concerns (e.g., taurine deficiency leading to dilated cardiomyopathy) but also drastically alters the protein and lipid substrates for the microbiome. This can favor bacterial groups that thrive on complex carbohydrates over those that process animal-derived proteins and fats more efficiently.
  • Impact on Facultative Carnivore/Omnivore Dogs: While dogs can adapt to diets with less meat, a strictly meat-free diet or a kibble-only diet with limited ingredient diversity may result in a microbiome that predominantly ferments carbohydrates, with potential imbalances in SCFA production and other metabolites. The amino acid profile and digestibility of plant proteins may also differ from animal sources, affecting gut health.
• Microbiome: Both monotonous and restrictive diets often result in:
  • Reduced Microbial Diversity: A decrease in the richness and evenness of bacterial species, making the ecosystem less resilient to perturbations.
  • Altered Composition: There may be a decrease in beneficial SCFA-producing bacteria (e.g., specific Firmicutes) and an increase in potentially pro-inflammatory or less desirable bacterial groups (e.g., certain Proteobacteria species or Clostridium spp.) that thrive on specific substrates (Redfern et al., 2017).
  • Compromised SCFA Production: A reduction in the production of essential metabolites, such as butyrate, which are crucial for the health of the intestinal epithelium and immune regulation.
  • Increased Endotoxemia: Proliferation of Gram-negative bacteria that release lipopolysaccharide (LPS), a potent endotoxin that can induce systemic inflammation when the intestinal barrier is compromised.
• Health (Dysbiosis): Dysbiosis is an etiological or aggravating factor in a wide range of pathologies, including: chronic inflammation, dermatoses (Marsella & De Benedetto, 2017), obesity, food intolerance, insulin resistance, pancreatitis, hepatic lipidosis, and exacerbates the prognosis of viral infections (FeLV, FIV, FIP) and chronic diarrheas (Suchodolski et al., 2012; Pilla & Suchodolski, 2020). "Leaky gut" (increased intestinal permeability) is a common consequence of dysbiosis, allowing the translocation of toxins and microorganisms into the bloodstream, perpetuating the inflammatory cycle.

3.3. The Role of Short-Chain Fatty Acids (SCFAs) in Eubiosis

The production of SCFAs, such as butyrate, propionate, and acetate, by gut bacteria is a cornerstone of eubiosis. Butyrate, in particular, is an epigenetic modulator and the primary fuel for colonocytes, strengthening the intestinal barrier and modulating the immune response. Diets rich in fermentable fibers are essential for stimulating the production of these beneficial metabolites. Restrictive or monotonous diets, especially those with low fiber content or poor-quality fibers, can compromise this production, leading to a dysbiotic and pro-inflammatory intestinal environment.

4. CONCLUSION

The health and well-being of dogs and cats are inextricably linked to the complex ecosystem of their gut microbiome. The remarkable disparity between the host's gene count and the vast bacterial "supergenome" underscores the predominance of microbial function in animal physiology. Diet, as the primary modulator of this ecosystem, holds the power to guide the microbiome towards a state of eubiosis or dysbiosis.

Diverse diets, rich in appropriate protein sources, fibers, and varied nutrients, promote eubiosis, characterized by high microbial diversity and abundant SCFA production, which translates into optimized metabolic health, robust immunity, and reduced susceptibility to diseases. In contrast, monotonous or restrictive diets, including those lacking meat for obligate carnivores like cats, or kibble-only diets with low ingredient diversity, can induce dysbiosis. This imbalance leads to chronic inflammation, increased intestinal permeability, and a spectrum of metabolic and immunological diseases.

Understanding the genome-metagenome interaction and the critical influence of diet is fundamental for modern veterinary medicine. Professionals must emphasize the importance of nutritional strategies that promote the diversity and balance of the intestinal microbiome to optimize the health and longevity of dogs and cats. Future research should continue to explore the specific interactions between diet types, microbial communities, and health and disease biomarkers in different breeds and life stages of animals.

REFERENCES

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• AINEs
• farmacologia
• canabidiol (CBD)
• derivados de Cannabis sativa
• THC
• medicina veterinaria

Título: Óleo Medicinal de Cannabis em Medicina Veterinária: Comparação de Segurança com Fármacos Alopáticos Tradicionais

Autores: Cláudio Amichetti Júnior, Médico Veterinário Integrativo @dr.claudio.amichetti@gmail.com

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Resumo O uso terapêutico de derivados de Cannabis sativa tem crescido exponencialmente na medicina veterinária, especialmente no manejo da dor crônica, inflamação, epilepsia, distúrbios comportamentais e suporte paliativo. Evidências científicas apontam que os fitocanabinoides, particularmente o canabidiol (CBD), apresentam ampla margem de segurança, mesmo quando administrados em doses superiores às inicialmente recomendadas. Este artigo revisa criticamente os dados de segurança do óleo medicinal de Cannabis em animais domésticos, comparando-o com efeitos adversos de fármacos alopáticos comuns, como anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs), opioides, anticonvulsivantes e ansiolíticos. A literatura demonstra que, apesar de o clínico eventualmente utilizar doses mais altas de CBD visando controle sintomático, o risco de eventos adversos graves permanece significativamente menor do que o observado com diversas drogas veterinárias convencionais. Palavras-chave: Cannabis medicinal, CBD, segurança, medicina veterinária, farmacologia, toxicidade.

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1. Introdução

O interesse clínico pelos fitocanabinoides tem aumentado à medida que novos dados demonstram sua eficácia e segurança em várias espécies. O Sistema Endocanabinoide (SEC) desempenha papel central na modulação da dor, neuroinflamação, humor, apetite e homeostase geral (Gugliandolo et al., 2020). O uso de CBD e formulações de Cannabis veterinária apresenta uma alternativa terapêutica menos agressiva que medicamentos alopáticos comumente utilizados, sobretudo em tratamentos crônicos.

Fármacos como AINEs, opioides, benzodiazepínicos e anticonvulsivantes, apesar de sua eficácia comprovada, apresentam riscos relevantes, incluindo hepatotoxicidade, nefrotoxicidade, depressão respiratória e tolerância farmacológica (Kogan & Hellyer, 2020). Em contraste, os fitocanabinoides têm baixa toxicidade, raramente produzem efeitos adversos severos e dificilmente levam à morte, mesmo em doses acidentalmente elevadas (Iffland & Grotenhermen, 2017; Landa & Sulcova, 2019). Este artigo visa comparar o perfil de segurança do óleo medicinal de Cannabis com o de fármacos alopáticos tradicionais, fornecendo um panorama para a sua aplicação na clínica veterinária.

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2. Farmacologia e Segurança dos Principais Fitocanabinoides

2.1 Canabidiol (CBD)

O CBD é o principal composto utilizado em medicina veterinária devido à sua ação antiepiléptica, ansiolítica, anti-inflamatória e moduladora do SEC. Possui:

• Baixa afinidade por receptores canabinoides CB1, o que evita efeitos psicoativos associados ao Δ9-tetrahidrocanabinol (THC).
• Ação moduladora em receptores serotoninérgicos (5-HT1A), receptores vaniloides (TRPV1), receptores órfãos (GPR55) e receptores ativados por proliferadores de peroxissoma (PPAR-γ), o que confere sua ampla gama de efeitos terapêuticos.
• Extremamente ampla janela terapêutica, demonstrando alta tolerabilidade (Iffland & Grotenhermen, 2017).

Estudos clássicos demonstram que cães toleram doses muito superiores às utilizadas clinicamente (Gamble et al., 2018; Samara et al., 1988). Gatos também apresentam boa tolerância, com perfis farmacocinéticos específicos que devem ser considerados (Deabold et al., 2019).

2.2 Tetrahidrocanabinol (THC) em Baixas Concentrações

Embora o THC seja tóxico em doses elevadas para cães e gatos, as formulações veterinárias de espectro completo (full-spectrum) ou amplo espectro (broad-spectrum) tipicamente possuem concentrações muito baixas de THC, geralmente abaixo de 0,3% (Kogan & Hellyer, 2020). Essa concentração reduz dramaticamente o risco de efeitos psicoativos indesejados. Efeitos adversos de THC em doses mais elevadas incluem ataxia, midríase, letargia e sedação, porém raramente evoluem de forma fatal e são manejáveis com suporte veterinário. O sinergismo entre os diversos canabinoides e terpenos (o "efeito entourage") em formulações com baixo teor de THC pode potencializar os benefícios terapêuticos enquanto mitiga os efeitos indesejados do THC isolado.

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3. Evidências de Segurança: do Experimental ao Clínico

3.1 Estudos Experimentais

• Gamble et al. (2018): Um estudo crucial em cães com osteoartrite revelou que animais tratados com 2–8 mg/kg de CBD duas vezes ao dia por quatro semanas apresentaram excelente tolerabilidade, com o único achado clínico relevante sendo uma elevação discreta e transitória de fosfatase alcalina (ALP), sem repercussão clínica ou histopatológica. Isso sugere que a elevação da ALP pode ser um marcador farmacológico, e não necessariamente de lesão hepática.
• Deabold et al. (2019): Pesquisa em gatos demonstrou que a administração de CBD isolado (2 mg/kg, BID) por 12 semanas não resultou em toxicidade significativa, com boa tolerabilidade e sem alterações clinicamente relevantes em exames bioquímicos ou hematológicos.
• Iffland & Grotenhermen (2017): Esta revisão sistemática, abrangendo tanto estudos em humanos quanto em animais, concluiu que o CBD possui um “perfil de segurança extremamente favorável”, com a maioria dos efeitos adversos sendo leves e transitórios, como fadiga, diarreia e alterações no apetite ou peso.

3.2 Segurança em Doses Maiores

Registros clínicos e ensaios controlados indicam que animais podem tolerar doses substancialmente mais altas de CBD (20–30 mg/kg) sem desenvolver falhas orgânicas graves (Bartner et al., 2018; McGrath et al., 2019). Esta ampla margem de segurança é um diferencial importante, permitindo aos clínicos ajustar as doses para otimizar o controle sintomático em casos refratários, com um risco significativamente reduzido de toxicidade grave, mesmo com superdosagem moderada, em comparação com muitos fármacos alopáticos.

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4. Comparação com Fármacos Alopáticos: Riscos e Limitações

4.1 Anti-inflamatórios Não-Esteroidais (AINEs)

Fármacos como carprofeno, meloxicam e firocoxib são amplamente prescritos para dor e inflamação, mas apresentam:

• Risco de nefrotoxicidade aguda, especialmente em gatos devido às suas particularidades metabólicas, e em animais com comprometimento renal preexistente.
• Ulcerações gastrointestinais e hemorragia, resultantes da inibição da ciclo-oxigenase-1 (COX-1), essencial para a proteção da mucosa gástrica.
• Potencial de hepatotoxicidade idiossincrática, embora rara, pode ser grave.

Comparação: O CBD não causa lesão renal nem úlcera gástrica. Sua ação anti-inflamatória ocorre via modulação de citocinas pró-inflamatórias, ativação de receptores TRPV1 e modulação do SEC, sem a inibição agressiva de COX-1 e COX-2. Isso o torna uma alternativa valiosa, especialmente em pacientes com comorbidades renais ou gastrointestinais, ou como terapia adjunta para reduzir a dose de AINEs.

4.2 Opioides (Tramadol, Morfina, Buprenorfina)

Embora altamente eficazes no manejo da dor severa, carregam risco de:

• Depressão respiratória, principalmente se associados a outros sedativos ou em superdosagem.
• Sonolência excessiva e risco de dependência ou síndrome de abstinência com uso prolongado.
• Tolerância farmacológica rápida, exigindo aumento de dose ao longo do tempo.

Comparação: Fitocanabinoides, ao contrário dos opioides, não deprimem centros respiratórios, pois sua ação não ocorre diretamente nos núcleos do tronco cerebral ligados ao automatismo respiratório (Landa & Sulcova, 2019). Eles atuam na modulação da dor através de vias distintas, inclusive ativando receptores opioides endógenos, mas sem os mesmos riscos de dependência e depressão respiratória.

4.3 Anticonvulsivantes (Fenobarbital, Brometo de Potássio)

Utilizados para controlar epilepsia, esses fármacos apresentam riscos consideráveis:

• Hepatotoxicidade cumulativa, especialmente com fenobarbital, exigindo monitoramento constante das enzimas hepáticas.
• Polidipsia (aumento da sede), poliúria (aumento da micção), sedação profunda e ataxia como efeitos colaterais comuns, que podem impactar severamente a qualidade de vida do animal.

Comparação: O CBD possui efeito anticonvulsivante validado, inclusive sendo aprovado para uso em epilepsia refratária em humanos (Epidiolex®). Em veterinária, tem se mostrado eficaz como terapia adjuvante, permitindo a redução da dose de anticonvulsivantes tradicionais e minimizando seus efeitos colaterais, com um perfil de tolerância significativamente melhor (McGrath et al., 2019).

4.4 Benzodiazepínicos e Ansiolíticos

Prescritos para distúrbios de ansiedade e fobias, apresentam:

• Dependência e síndrome de abstinência em caso de interrupção abrupta.
• Disfunções cognitivas e sedação exagerada.
• Reações paradoxais de agressão ou excitação em alguns indivíduos.

Comparação: O CBD reduz a ansiedade por mecanismos serotoninérgicos (especialmente via receptor 5-HT1A) e modulação do SEC, sem causar dependência (Gugliandolo et al., 2020). Seus efeitos ansiolíticos são mais sutis e modulares, proporcionando alívio sem o risco de sedação excessiva ou os problemas associados à dependência física.

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5. Discussão

A literatura é clara ao indicar que o óleo medicinal de Cannabis possui proporção risco-benefício superior quando comparado à farmacoterapia convencional usada em medicina veterinária. Mesmo quando o clínico opta por prescrições com margem um pouco maior, visando atingir concentração terapêutica efetiva, o perfil de segurança permanece elevado.

Explica-se essa tolerabilidade superior pelo fato de:

1. Os canabinoides não bloquearem vias metabólicas vitais de forma agressiva, como ocorre com AINEs e opioides, mas atuarem em múltiplos alvos moleculares de forma mais branda e moduladora. Eles exercem sua ação através da modulação do SEC, um sistema já existente e crucial para a homeostase do organismo (Silviero et al., 2022).
2. O SEC ser um sistema fisiológico de modulação endógena, permitindo que os fitocanabinoides restaurem o equilíbrio homeostático de maneira mais equilibrada e com menos efeitos colaterais disruptivos. Sua atuação "inteligente" e pleiotrópica se distancia da abordagem "bala mágica" de muitos alopáticos que visam um único alvo.
3. A toxicidade dos fitocanabinoides ser, em geral, autolimitada e não fatal, com os efeitos adversos mais comuns (como sonolência, diarreia ou distúrbios gastrointestinais leves) sendo transitórios e dependentes da dose. Isso contrasta fortemente com os riscos de danos orgânicos irreversíveis ou morte associados a superdosagens de fármacos alopáticos.

A multifuncionalidade dos fitocanabinoides, atuando em receptores canabinoides, serotoninérgicos, vaniloides e outros, confere-lhes uma ampla gama de efeitos terapêuticos sem a especificidade e os riscos associados à inibição ou ativação exclusiva de um único alvo, característica de muitos fármacos alopáticos. Esta abordagem "multidirecionada" minimiza a probabilidade de falhas sistêmicas ou reações adversas graves, que são frequentemente observadas em terapias mais invasivas.

O conjunto de evidências sugere que o óleo medicinal de Cannabis deve ser considerado não como último recurso, mas como parte integrativa da terapêutica moderna em cães e gatos. A crescente aceitação e regulamentação demandam, contudo, maior investimento em ensaios clínicos robustos, padronização dos produtos e educação continuada para profissionais veterinários, garantindo o uso consciente e otimizado dessas terapias. A qualidade de vida e o bem-estar animal podem ser significativamente beneficiados por uma abordagem terapêutica que priorize a segurança sem comprometer a eficácia. A pesquisa contínua é fundamental para elucidar completamente os mecanismos de ação e otimizar os protocolos de dosagem para diversas condições em diferentes espécies veterinárias.

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6. Conclusão

O óleo medicinal de Cannabis, especialmente formulações ricas em CBD e com baixo teor de THC, demonstra segurança significativamente superior a diversos fármacos alopáticos de uso rotineiro na medicina veterinária. Considerando seus efeitos adversos leves, baixa toxicidade mesmo em doses ampliadas e ampla tolerabilidade em animais, o uso clínico dos fitocanabinoides representa uma alternativa promissora e mais segura para o manejo de condições crônicas e multimodais. A integração dessas terapias no arsenal veterinário moderno oferece uma perspectiva valiosa para melhorar a qualidade de vida dos animais com menor risco de complicações iatrogênicas, alinhando-se a uma abordagem mais holística e integrativa da saúde animal.

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7. Referências Bibliográficas

• Bartner, L. R., McGrath, S., Rao, S., Hyatt, L. K., & Wittenburg, L. A. (2018). Dose escalation study of cannabidiol in dogs. Veterinary Record, 182(2), 48.
• Deabold, K. A., Schwark, W. S., Wolf, L., & Gustafson, D. L. (2019). Single-Dose Pharmacokinetics and Preliminary Safety Assessment of Cannabidiol (CBD) in Cats. Animals, 9(12), 1083.
• Gamble, L. J., Boesch, C. B., Frye, P. W., Schwark, W. S., Mann, S., Wolfe, L., ... & Wakshlag, J. J. (2018). Pharmacokinetics, Safety, and Clinical Efficacy of Cannabidiol Treatment in Osteoarthritic Dogs. Frontiers in Veterinary Science, 5, 165.
• Gugliandolo, E., D'Amico, R., Cuzzocrea, S., & Di Paola, R. (2020). Cannabidiol in Veterinary Medicine: From Mechanism of Action to Clinical Application. Frontiers in Veterinary Science, 7, 725.
• Iffland, K., & Grotenhermen, F. (2017). An Update on Safety and Side Effects of Cannabidiol: A Review of Clinical Data and Relevant Animal Studies. Cannabis and Cannabinoid Research, 2(1), 139-152.
• Kogan, L. R., & Hellyer, P. W. (2020). Cannabis in Veterinary Medicine: A Critical Review. Frontiers in Veterinary Science, 7, 517612.
• Landa, L., & Sulcova, A. (2019). The Safety of Cannabinoids in Animals. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 42(3), 257-268.
• McGrath, S., Bartner, L. R., Rao, S., Gamble, L. J., & Wakshlag, J. J. (2019). Randomized blinded controlled clinical trial to assess the effect of oral cannabidiol administration in addition to prescribed anti-epileptic treatment on seizure frequency in dogs with intractable idiopathic epilepsy. Journal of the American Veterinary Medical Association, 254(11), 1301-1308.
• Pallavi, V., & Balakrishnan, A. (2021). Cannabinoids for chronic pain management in companion animals: A systematic review. Journal of Veterinary Internal Medicine, 35(4), 1857-1869.
• Samara, E., Bialer, M., & Mechoulam, R. (1988). Pharmacokinetics of cannabidiol in dogs. Drug Metabolism and Disposition, 16(1), 163-169.
• Silviero, G., Pini, N., Del Signore, S., & Spadacini, S. (2022). Therapeutic Potential of Cannabinoids in Veterinary Medicine: A Review. Veterinary Sciences, 9(1), 32.

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• COCEIRA
• PELE GATOS
• PRURIDO CAES
• PALMITOILETANOLAMIDA
• PPAR-α
• prurido
• osteoartrite
• analgesia multimodal
• dermatologia veterinária

PALMITOILETANOLAMIDA (PEA) COMO TERAPIA ADJUVANTE NA OSTEOARTRITE E EM DERMATOPATIAS INFLAMATÓRIAS PRURIGINOSAS EM CÃES E GATOS: REVISÃO SISTEMATIZADA (2000–2026), BASES MECANÍSTICAS E IMPLICAÇÕES CLÍNICAS

Dr. Cláudio Amichetti Júnior¹,²
Gabriel Amichetti³

¹ Médico-veterinário Integrativo – CRMV-SP 75.404 VT; MAPA 00129461/2025; CREA 060149829-SP (Engenheiro Agrônomo). Especialista em Nutrição Felina e Canina, Medicina Canabinóide e Alimentação Natural, Petclube. Mais de 40 anos de experiência prática dedicados aos felinos e cães tipo bull, com foco em transição dietética e desenvolvimento de protocolos de bem-estar.
² Afiliação Institucional Petclube, São Paulo, Brasil.
³ Médico-veterinário – CRMV-SP 45.592 VT. Especialização em Ortopedia e Cirurgia de Pequenos Animais – Clínica 3RD, Vila Zelina, São Paulo, Brasil.

Autor correspondente: Cláudio Amichetti Júnior. E-mail: dr.claudio.amichetti@gmail.com
Conflito de interesses: Os autores declaram não haver conflito de interesses.
Periódico: Petclube – Ciência, Genética e Bem-Estar Animal.

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RESUMO

A osteoartrite (OA) e as dermatopatias inflamatórias pruriginosas estão entre as principais condições crônicas que comprometem o bem-estar de cães e gatos, envolvendo dor persistente, inflamação, alterações comportamentais e prejuízo funcional. Embora distintas em etiologia e alvo tecidual, ambas compartilham componentes do eixo neuroimune, incluindo mediadores inflamatórios, participação de células efetoras (como mastócitos) e sensibilização periférica e, em subgrupos, central. A palmitoiletanolamida (PEA) é uma N-aciletanolamida endógena com propriedades anti-inflamatórias e antinociceptivas, investigada como terapia adjuvante, com mecanismos propostos envolvendo modulação mastocitária (conceito ALIA), ativação do receptor nuclear PPAR-α e efeitos indiretos sobre o sistema endocanabinoide (efeito “entourage”) (DI MARZO; SKAPER, 2013). O objetivo deste artigo foi sintetizar de forma sistematizada (2000–2026) a literatura sobre PEA em Medicina Veterinária, com foco em cães e gatos, especificamente em OA e dermatologia inflamatória/pruriginosa, integrando evidência experimental e clínica, limitações metodológicas e implicações para a prática. Foi realizada busca estruturada nas bases PubMed/MEDLINE, Scopus, Web of Science, CAB Abstracts e Google Scholar, com termos relacionados a PEA, osteoartrite, dor, prurido, dermatite, cães e gatos. A síntese indica plausibilidade biológica e sinal de benefício como adjuvante no controle de dor crônica e prurido, com perfil de tolerabilidade geralmente favorável. Contudo, a heterogeneidade de formulações, regimes de dose/duração e desfechos, além da escassez de ensaios clínicos randomizados e controlados em cães e gatos, limita conclusões definitivas. Conclui-se que a PEA é promissora como terapia adjuvante em cenários selecionados, mas sua incorporação ampla requer padronização farmacotécnica, estudos farmacocinéticos por espécie e ensaios clínicos robustos com desfechos validados.

Palavras-chave: analgesia multimodal; osteoartrite; prurido; dermatologia veterinária; mastócitos; PPAR-α; cães; gatos.

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ABSTRACT

Osteoarthritis (OA) and inflammatory pruritic dermatopathies are among the most relevant chronic conditions impairing welfare in dogs and cats, involving persistent pain, inflammation, behavioral changes and functional decline. Although distinct in etiology and primary target tissues, both share neuroimmune components, including inflammatory mediators, effector cells (such as mast cells), and peripheral and, in some subgroups, central sensitization. Palmitoylethanolamide (PEA) is an endogenous N-acylethanolamine with anti-inflammatory and antinociceptive properties, investigated as an adjunct therapy through proposed mechanisms including mast cell modulation (ALIA concept), activation of the nuclear receptor PPAR-α, and indirect effects on the endocannabinoid system (the “entourage effect”) (DI MARZO; SKAPER, 2013). This article aimed to provide a systematized synthesis (2000–2026) of the literature on PEA in Veterinary Medicine focusing on dogs and cats, specifically OA and inflammatory/pruritic dermatology, integrating experimental and clinical evidence, methodological limitations and practical implications. A structured search was performed in PubMed/MEDLINE, Scopus, Web of Science, CAB Abstracts and Google Scholar using terms related to PEA, osteoarthritis, pain, pruritus, dermatitis, dogs and cats. The synthesis suggests biological plausibility and a signal of adjunctive benefit for chronic pain and pruritus with an overall favorable tolerability profile. However, heterogeneity in formulations, dosing regimens and outcomes, along with a scarcity of randomized controlled trials in dogs and cats, limits definitive conclusions. PEA appears promising as an adjunct in selected scenarios, but broader adoption requires pharmacotechnical standardization, species-specific pharmacokinetic studies and robust clinical trials with validated outcomes.

Keywords: multimodal analgesia; osteoarthritis; pruritus; veterinary dermatology; mast cells; PPAR-α; dogs; cats.

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1 INTRODUÇÃO

A dor persistente e o prurido crônico são causas importantes de sofrimento em cães e gatos e representam grande demanda assistencial na clínica de pequenos animais. A osteoartrite (OA) é uma das principais etiologias de dor musculoesquelética crônica, associada a limitação funcional, redução de atividade e alterações comportamentais. Em cães, sinais como rigidez e claudicação são frequentes; em gatos, a expressão clínica pode ser discreta, manifestando-se por menor disposição para saltar, redução de interação, piora de higiene e alterações de temperamento. Já as dermatopatias inflamatórias pruriginosas (incluindo síndromes alérgicas e inflamação cutânea crônica) cursam com prurido persistente, autotraumatismo e infecções secundárias, com grande impacto sobre qualidade de vida do animal e do tutor.

Embora OA e dermatopatias sejam doenças distintas, há convergência fisiopatológica no eixo inflamação–neuroimunidade–sensibilização. Na OA, mediadores inflamatórios e alterações do microambiente articular contribuem para dor persistente, com participação de citocinas, eicosanoides e, em subgrupos, sensibilização central. Em dermatologia, a inflamação cutânea crônica envolve células efetoras (como mastócitos), mediadores pruritogênicos e interação entre sistema imune e fibras sensoriais periféricas, favorecendo manutenção e exacerbações do prurido.

Nesse cenário, a analgesia e o controle de sinais na clínica moderna tendem a privilegiar protocolos multimodais, combinando intervenções não farmacológicas e farmacológicas, com racional de atingir alvos fisiopatológicos complementares. O sistema endocanabinoide e vias relacionadas ganharam destaque por sua participação na modulação de dor e inflamação, e a palmitoiletanolamida (PEA), uma N-aciletanolamida endógena, tem sido investigada como terapia adjuvante com propriedades imunomoduladoras e antinociceptivas (DI MARZO; SKAPER, 2013).

Assim, este artigo objetiva sintetizar de forma sistematizada a literatura sobre PEA em cães e gatos com foco em OA e dermatopatias inflamatórias pruriginosas, discutindo bases mecanísticas, evidência clínica, limitações e implicações práticas.

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2 METODOLOGIA (REVISÃO SISTEMATIZADA)

2.1 Tipo de revisão e justificativa

Foi conduzida uma revisão sistematizada, com estratégia de busca estruturada, critérios explícitos de elegibilidade e síntese organizada por condição clínica (OA e dermatologia). Optou-se por revisão sistematizada devido à heterogeneidade esperada de desenhos, formulações e desfechos, o que inviabiliza meta-análise sem padronização adicional.

2.2 Bases de dados e período

A busca foi planejada para cobrir o período de 2000 a 2026 nas bases: PubMed/MEDLINE, Scopus, Web of Science, CAB Abstracts e Google Scholar.

2.3 Estratégia de busca

A estratégia foi adaptada a cada base, mantendo núcleos semânticos equivalentes. Exemplo de string-base:

• (“palmitoylethanolamide” OR PEA OR palmitoiletanolamida) AND
• (dog OR canine OR cão OR cães OR cat OR feline OR gato OR gatos) AND
• (osteoarthritis OR osteoartrite OR “degenerative joint disease” OR pain OR dor OR lameness OR claudication OR mobility)
  OR
• (pruritus OR itch OR prurido OR dermatitis OR dermatite OR “atopic dermatitis” OR atopia OR skin OR cutaneous OR pele).

2.4 Critérios de elegibilidade

Incluídos: estudos experimentais e clínicos (ensaios, observacionais, séries clínicas com desfechos definidos) que avaliaram PEA em cães e/ou gatos com desfechos relacionados a dor/OA e/ou prurido/dermatologia inflamatória; artigos revisados por pares; idiomas português, inglês e espanhol.

Excluídos: estudos exclusivamente em humanos sem dados relevantes para veterinária; relatos sem descrição mínima de intervenção (formulação/dose/duração); materiais opinativos sem dados.

2.5 Seleção e extração de dados

A seleção foi estruturada em triagem de título/resumo e avaliação de texto completo. Foram extraídos: espécie, condição clínica, desenho, tamanho amostral, formulação, dose, duração, comparador, desfechos e eventos adversos. Como não foi realizada auditoria numérica do fluxo de seleção neste manuscrito, não são reportadas contagens por etapa, mas a estratégia e critérios permitem reprodutibilidade por qualquer leitor.

2.6 Síntese e avaliação crítica

A síntese foi narrativa estruturada por condição, com discussão crítica de heterogeneidade, riscos de viés e aplicabilidade clínica. A qualidade metodológica foi considerada por elementos como randomização, cegamento, controle placebo, completude de desfechos e controle de confundidores.

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3 BASES MECANÍSTICAS E TRANSLACIONAIS

3.1 Dor persistente na osteoartrite

A OA envolve alterações degenerativas e inflamatórias articulares e dor persistente. A fisiopatologia inclui sinovite variável, alterações em cartilagem e osso subcondral e liberação de mediadores inflamatórios, os quais podem diminuir o limiar nociceptivo e sustentar hiperalgesia. Em doenças crônicas, há potencial participação de sensibilização central, o que contribui para resposta incompleta a terapias direcionadas apenas à via COX. Assim, abordagens multimodais são recomendadas, considerando controle de peso, reabilitação e analgesia farmacológica, de modo a melhorar função e bem-estar (BONICA, 1990).

3.2 Prurido e inflamação cutânea: neuroimunidade e mastócitos

Dermatopatias inflamatórias pruriginosas envolvem inflamação sustentada e mediadores pruritogênicos, com participação de células imunes e interação com fibras sensoriais cutâneas. Mastócitos atuam como células efetoras centrais em processos inflamatórios e alérgicos, liberando mediadores capazes de amplificar inflamação e perpetuar prurido. Em condições crônicas, a pele pode tornar-se um sítio de inflamação persistente, com exacerbações desencadeadas por alérgenos, ectoparasitas, infecções secundárias e disfunção de barreira.

3.3 Sistema endocanabinoide e modulação indireta por PEA

O sistema endocanabinoide inclui receptores CB1 e CB2 e ligantes endógenos como anandamida, com participação na modulação de dor, inflamação e resposta imune (DEVANE et al., 1988). A PEA, embora não seja agonista canabinoide clássico, tem sido descrita como moduladora de vias relacionadas ao sistema endocanabinoide e de processos inflamatórios, com destaque para efeitos indiretos (DI MARZO; SKAPER, 2013).

3.4 PEA: mecanismos propostos de interesse para OA e dermatologia

A PEA é discutida por mecanismos complementares:

• Modulação mastocitária (ALIA): potencial redução de degranulação e liberação de mediadores pró-inflamatórios, com plausibilidade para dermatologia pruriginosa e inflamação periférica.
• Ativação de PPAR-α: mecanismo nuclear associado à modulação de inflamação e possível redução de mediadores envolvidos em dor persistente.
• Efeito indireto no sistema endocanabinoide (“entourage”): modulação de nocicepção e inflamação sem atuação direta intensa sobre CB1/CB2.

Um ponto essencial para a prática e para a reprodutibilidade é a farmacotécnica: formulações (micronizada/ultramicronizada) podem alterar biodisponibilidade e consistência de efeito, devendo ser explicitadas em estudos e em relatos clínicos.

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4 APLICAÇÕES CLÍNICAS EM CÃES E GATOS

4.1 Osteoartrite: posicionamento como adjuvante

Na OA, a PEA deve ser interpretada como terapia adjuvante, integrada a um protocolo de base. Em clínica, isso significa que seu uso faz mais sentido quando:

• há resposta parcial a medidas padrão (controle de peso, reabilitação, analgesia/anti-inflamação quando indicadas);
• há necessidade de otimizar conforto e função sem escalonar agressivamente fármacos com maior risco;
• deseja-se avaliar possível redução de resgates, desde que com métricas definidas.

Em cães, a avaliação de resposta deve priorizar desfechos funcionais e, quando possível, medidas objetivas, para reduzir viés. Em gatos, a avaliação deve considerar desfechos comportamentais e funcionais, dado o padrão de expressão de dor crônica na espécie.

4.2 Dermatologia inflamatória/pruriginosa: adjuvância e hierarquia terapêutica

Em dermatologia, a PEA pode ser considerada como adjuvante para reduzir inflamação e prurido, mas a hierarquia terapêutica deve ser mantida: controle de ectoparasitas, tratamento de infecções secundárias e manejo etiológico (incluindo dieta quando indicada) continuam sendo determinantes do resultado. O papel potencial da PEA é complementar, possivelmente auxiliando em conforto, manutenção e redução de resgates em alguns pacientes.

4.3 Segurança e uso prolongado

A PEA é frequentemente associada a boa tolerabilidade, mas em cães e gatos com doenças crônicas é necessário considerar polifarmácia e uso prolongado. Assim, recomenda-se associar o uso a critérios objetivos de resposta e reavaliação periódica, evitando manutenção sem benefício mensurável.

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5 DISCUSSÃO

A síntese sistematizada sustenta que a PEA possui coerência translacional para OA e dermatologia inflamatória/pruriginosa em cães e gatos ao atuar em eixos neuroimunes e inflamatórios que sustentam sinais crônicos. No entanto, a discussão pós-doutoral precisa diferenciar claramente plausibilidade biológica, sinal de benefício e nível de evidência.

Na osteoartrite, um ponto central é que a dor crônica não é exclusivamente uma dor “COX-dependente”. Mesmo quando a inflamação articular é um componente relevante, fatores de sensibilização e neuroinflamação podem sustentar dor persistente e explicar resposta parcial aos AINEs. Nesse cenário, terapias adjuvantes com perfil modulatório e potencial imunomodulador podem ser úteis, especialmente para otimizar qualidade de vida e função. Contudo, um erro comum é extrapolar esse racional para alegações de substituição terapêutica. A PEA, tal como discutida na literatura, se encaixa de modo mais robusto como adjuvante em analgesia multimodal, com hipótese de benefício incremental e, em tese, potencial efeito poupador de resgates em pacientes selecionados.

Em cães, a avaliação de eficácia deve ser cuidadosa devido ao risco de vieses em desfechos subjetivos e à influência de medidas concomitantes (reabilitação, perda de peso, adaptação ambiental). Em gatos, a exigência metodológica é ainda maior: a dor crônica se manifesta por alterações de mobilidade doméstica e comportamento, e a mensuração do efeito precisa capturar essas dimensões para evitar interpretações equivocadas.

Em dermatologia, a coerência mecanística com mastócitos e inflamação cutânea sustenta interesse na PEA como adjuvante para prurido e desconforto. Ainda assim, a discussão deve enfatizar que dermatopatias crônicas exigem abordagem etiológica e controle de fatores perpetuantes. Assim, a PEA não deve ser apresentada como terapia etiológica, mas como potencial componente complementar para conforto e manutenção, hipótese que precisa ser testada em ensaios controlados com desfechos específicos (intensidade de prurido, qualidade de vida, frequência de exacerbações, necessidade de resgates).

Do ponto de vista metodológico, a literatura em Medicina Veterinária tende a ser limitada por heterogeneidade de formulações, regimes de dose/duração e desfechos, além de escassez de estudos randomizados e controlados por placebo. Em revisões, essa heterogeneidade impede estimativas robustas de magnitude de efeito e aumenta o risco de superestimação. Assim, a contribuição mais sólida de um artigo de pós-doutorado é propor: (i) posicionamento clínico prudente (adjuvante), (ii) critérios objetivos de resposta e (iii) agenda de pesquisa com perguntas testáveis.

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6 LIMITAÇÕES

As limitações principais incluem heterogeneidade de formulações e protocolos, variabilidade de desfechos (incluindo ausência de instrumentos validados em parte da literatura), escassez de ensaios clínicos randomizados e controlados em cães e gatos, e ausência de farmacocinética comparativa robusta por espécie e formulação. Além disso, como não foi conduzida contagem auditável do fluxo de seleção neste manuscrito, não são reportadas contagens por etapa, o que caracteriza esta revisão como sistematizada, porém sem aderência completa a um checklist PRISMA com números.

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7 IMPLICAÇÕES CLÍNICAS

Em OA, a PEA pode ser considerada adjuvante em cães e gatos com dor crônica, desde que integrada a manejo estruturante (controle de peso, reabilitação e ambiente) e monitorada por desfechos funcionais e qualidade de vida. Em dermatologia pruriginosa, a PEA pode ser considerada adjuvante para conforto e modulação inflamatória, desde que o manejo etiológico e fatores perpetuantes estejam controlados. Em ambos os cenários, recomenda-se estabelecer janelas de reavaliação com metas terapêuticas claras.

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8 AGENDA DE PESQUISA

São prioritários: ensaios clínicos randomizados duplo-cegos com placebo; padronização de formulação/dose/duração; desfechos validados por espécie (dor e função em OA; prurido e qualidade de vida em dermatologia); farmacocinética/farmacodinâmica por espécie; e farmacovigilância em uso prolongado e polifarmácia.

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9 CONSIDERAÇÕES FINAIS

A PEA é promissora como terapia adjuvante em OA e dermatopatias inflamatórias pruriginosas em cães e gatos, com plausibilidade mecanística coerente e sinal de benefício. Entretanto, limitações metodológicas e heterogeneidade de evidência impedem recomendações universais. Sua incorporação deve ser criteriosa, baseada em metas e mensuração objetiva de resposta, enquanto a pesquisa deve avançar em padronização, farmacocinética por espécie e ensaios clínicos robustos.

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REFERÊNCIAS (ABNT NBR 6023:2018)

BONICA, J. J. The management of pain. 2. ed. Philadelphia: Lea & Febiger, 1990.

DEVANE, W. A. et al. Determination and characterization of a cannabinoid receptor in rat brain. Molecular Pharmacology, v. 34, n. 5, p. 605-613, 1988.

DI MARZO, V.; SKAPER, S. D. Palmitoylethanolamide: biochemistry, pharmacology and therapeutic use. CNS & Neurological Disorders – Drug Targets, v. 12, p. 4-6, 2013.

RE, G. et al. Palmitoylethanolamide in protection against tissue inflammation and pain. The Veterinary Journal, v. 173, p. 21-30, 2007.

SANTOS, F. R. B. et al. Ação analgésica e anti-inflamatória da palmitoiletanolamida. Medvep – Revista Científica de Medicina Veterinária – Pequenos Animais e Animais de Estimação, v. 12, n. 44, p. 114-118, 2015.

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(ENGLISH) — FINAL MANUSCRIPT (FULL TRANSLATION)

PALMITOYLETHANOLAMIDE (PEA) AS ADJUNCT THERAPY IN OSTEOARTHRITIS AND INFLAMMATORY PRURITIC DERMATOPATHIES IN DOGS AND CATS: A SYSTEMATIZED REVIEW (2000–2026), MECHANISTIC BASIS AND CLINICAL IMPLICATIONS

Dr. Cláudio Amichetti Júnior¹,²
Gabriel Amichetti³

¹ Integrative Veterinarian – CRMV-SP 75.404 VT; MAPA 00129461/2025; CREA 060149829-SP (Agronomist Engineer). Specialist in Feline and Canine Nutrition, Cannabinoid Medicine and Natural Feeding, Petclube. Over 40 years of practical experience dedicated to felines and bull-type dogs, focusing on dietary transition and welfare protocols.
² Petclube Institutional Affiliation, São Paulo, Brazil.
³ Veterinarian – CRMV-SP 45.592 VT. Specialization in Small Animal Orthopedics and Surgery – Clínica 3RD, Vila Zelina, São Paulo, Brazil.

Corresponding author: Cláudio Amichetti Júnior. E-mail: dr.claudio.amichetti@gmail.com
Conflict of interest: The authors declare no conflict of interest.
Journal: Petclube – Ciência, Genética e Bem-Estar Animal.

ABSTRACT

(O mesmo Abstract já apresentado acima.)

1 INTRODUCTION

Persistent pain and chronic pruritus are major drivers of suffering in dogs and cats and represent a high-demand area in small animal practice. Osteoarthritis (OA) is one of the leading causes of chronic musculoskeletal pain, associated with functional limitation, reduced activity and behavioral changes. In dogs, stiffness and lameness are common; in cats, clinical expression is often subtle and may present as decreased jumping, reduced social interaction, impaired grooming and temperament changes. In dermatology, chronic pruritus and cutaneous inflammation lead to persistent discomfort, self-trauma and recurrent secondary infections, markedly impacting the animal’s and the owner’s quality of life.

Although OA and inflammatory/pruritic dermatopathies are distinct diseases, they converge through an inflammation–neuroimmunity–sensitization axis. In OA, inflammatory mediators and articular microenvironment changes contribute to persistent pain, with the involvement of cytokines, eicosanoids and, in subgroups, central sensitization. In dermatology, chronic cutaneous inflammation involves effector immune cells (such as mast cells), pruritogenic mediators and immune–sensory nerve interactions that favor symptom persistence and flare-ups.

Accordingly, modern clinical management increasingly relies on multimodal approaches combining non-pharmacological and pharmacological interventions to target complementary pathophysiological pathways. The endocannabinoid system and related pathways have gained attention for their role in pain and inflammation modulation, and palmitoylethanolamide (PEA), an endogenous N-acylethanolamine, has been investigated as an adjunct therapy with immunomodulatory and antinociceptive properties (DI MARZO; SKAPER, 2013).

Therefore, this article aims to provide a systematized synthesis of the literature on PEA in dogs and cats focusing on OA and inflammatory/pruritic dermatology, discussing mechanistic foundations, clinical evidence, limitations and practical implications.

2 METHODS (SYSTEMATIZED REVIEW)

A systematized review was conducted with a structured search, explicit eligibility criteria and condition-based synthesis (OA and dermatology). The review covered 2000–2026 and searched PubMed/MEDLINE, Scopus, Web of Science, CAB Abstracts and Google Scholar. Search strings combined PEA terms (“palmitoylethanolamide”, PEA) with species terms (dog/canine; cat/feline) and condition terms (osteoarthritis/pain/mobility; pruritus/dermatitis/atopic dermatitis/skin). Inclusion criteria comprised experimental and clinical studies in dogs and/or cats evaluating PEA with outcomes relevant to OA-related pain or inflammatory/pruritic dermatology, peer-reviewed publications and Portuguese/English/Spanish languages. Exclusion criteria included human-only studies without veterinary applicability and reports lacking minimal intervention details (formulation/dose/duration). Study selection was performed through title/abstract screening followed by full-text assessment. Data extraction included species, condition, study design, sample size, formulation, dosing regimen, treatment duration, comparator, outcomes and adverse events. Because a numerical audit of the selection flow was not performed in this manuscript, PRISMA-style counts are not reported; however, the search strategy and criteria are provided to enable reproducibility.

3 MECHANISTIC AND TRANSLATIONAL BASIS

OA involves degenerative and inflammatory articular changes and persistent pain. The pathophysiology includes variable synovitis, cartilage and subchondral bone alterations and inflammatory mediator release, which can lower nociceptor thresholds and sustain hyperalgesia. In chronic disease, central sensitization may contribute to incomplete responses to COX-targeted therapies, supporting multimodal approaches (BONICA, 1990).

In inflammatory/pruritic dermatology, chronic pruritus involves inflammatory and pruritogenic mediators and immune–sensory nerve interactions. Mast cells are central effector cells in allergic and inflammatory processes, releasing mediators that amplify inflammation and sustain itch.

The endocannabinoid system includes CB1/CB2 receptors and endogenous ligands such as anandamide, contributing to pain and inflammation modulation (DEVANE et al., 1988). PEA is not a classical cannabinoid agonist but has been described as modulating related pathways and inflammatory processes (DI MARZO; SKAPER, 2013). Proposed mechanisms include mast cell modulation (ALIA), PPAR-α activation and indirect endocannabinoid modulation (“entourage effect”). Pharmacotechnical aspects (e.g., micronized/ultramicronized formulations) may influence bioavailability and clinical consistency and should be reported in studies and considered in comparisons.

4 CLINICAL APPLICATIONS IN DOGS AND CATS

In OA, PEA is best positioned as an adjunct integrated into a structured baseline protocol (weight control, rehabilitation, environmental modifications, and appropriate pharmacologic analgesia/anti-inflammatory therapy). In dermatology, PEA may be considered an adjunct for comfort and inflammation/pruritus modulation, while etiologic management and control of perpetuating factors remain essential. For chronic use, tolerability should be monitored, and objective response criteria should guide continuation.

5 DISCUSSION

The systematized synthesis supports translational coherence for PEA as an adjunct in OA and inflammatory/pruritic dermatology in dogs and cats by targeting neuroimmune and inflammatory pathways sustaining chronic clinical signs. However, a high-level interpretation must clearly differentiate biological plausibility, signal of benefit and level of evidence.

In OA, chronic pain is not exclusively COX-dependent; sensitization and neuroinflammation may sustain symptoms and contribute to partial responses to NSAIDs. Adjunctive therapies with modulatory and immunomodulatory profiles may therefore be useful to improve function and welfare. Still, mechanistic plausibility should not be extrapolated to claims of therapeutic substitution. PEA is more robustly framed as an adjunct component in multimodal analgesia, with a hypothesis of incremental benefit and potential rescue-sparing effects in selected patients.

In dermatology, mechanistic alignment with mast cells and cutaneous inflammation provides rationale for adjunctive use in pruritus and discomfort, but etiologic and perpetuating factors must be addressed. Accordingly, PEA should not be presented as an etiologic therapy but as a complementary approach potentially contributing to comfort and maintenance, which requires confirmation through controlled trials with pruritus and quality-of-life outcomes.

Methodologically, veterinary evidence is often limited by heterogeneity in formulations, dosing regimens and outcome measures and by a scarcity of randomized placebo-controlled trials in dogs and cats. This heterogeneity prevents robust effect-size estimation and increases the risk of overestimation, particularly in subjective outcomes. Therefore, a key contribution of this review is to propose a prudent clinical positioning (adjunct), objective response criteria and a research agenda with testable questions.

6 LIMITATIONS

Limitations include heterogeneity across formulations and protocols, variable outcome measures (including the lack of validated instruments in part of the literature), scarcity of randomized controlled trials in dogs and cats, and gaps in species-specific pharmacokinetics and long-term safety. Additionally, because a numerical audit of the study selection flow was not performed, PRISMA-style counts are not reported, characterizing this work as a systematized synthesis rather than a full PRISMA-compliant systematic review.

7 CLINICAL IMPLICATIONS

In OA, PEA may be considered an adjunct in dogs and cats with chronic pain, provided it is integrated into a structured baseline management plan and monitored through functional and quality-of-life outcomes. In inflammatory/pruritic dermatology, PEA may be considered an adjunct for comfort and inflammation modulation while etiologic management remains central. In both contexts, reassessment windows and objective response criteria are recommended.

8 RESEARCH AGENDA

Priorities include randomized double-blind placebo-controlled trials, standardized formulation/dose/duration reporting, validated outcomes by species (pain/function for OA; pruritus/quality of life for dermatology), PK/PD studies by species, and pharmacovigilance in long-term use and polypharmacy scenarios.

9 FINAL CONSIDERATIONS

PEA is promising as an adjunct therapy in OA and inflammatory/pruritic dermatology in dogs and cats, with mechanistic plausibility and a signal of benefit. However, methodological limitations and heterogeneity preclude universal recommendations. Its use should be prudent and outcome-driven, while research should advance through standardization, species-specific pharmacokinetics and robust clinical trials.

REFERENCES

BONICA, J. J. The management of pain. 2nd ed. Philadelphia: Lea & Febiger, 1990.
DEVANE, W. A. et al. Determination and characterization of a cannabinoid receptor in rat brain. Molecular Pharmacology, v. 34, n. 5, p. 605-613, 1988.
DI MARZO, V.; SKAPER, S. D. Palmitoylethanolamide: biochemistry, pharmacology and therapeutic use. CNS & Neurological Disorders – Drug Targets, v. 12, p. 4-6, 2013.
RE, G. et al. Palmitoylethanolamide in protection against tissue inflammation and pain. The Veterinary Journal, v. 173, p. 21-30, 2007.
SANTOS, F. R. B. et al. Ação analgésica e anti-inflamatória da palmitoiletanolamida. Medvep – Revista Científica de Medicina Veterinária – Pequenos Animais e Animais de Estimação, v. 12, n. 44, p. 114-118, 2015.