CÉLULAS T REGULATÓRIAS (TREGS), MICROBIOTA, OBESIDADE E RESISTÊNCIA INSULÍNICA EM CÃES E GATOS: UMA REVISÃO INTEGRATIVA E PERSPECTIVAS FUTURAS

Autor: 

Dr. Cláudio Amichetti Júnior¹,²

RESUMO: As células T regulatórias (Tregs), cuja importância foi seminalmente descrita por Shimon Sakaguchi em 1995, são elementos cruciais na manutenção da tolerância imunológica e no controle da inflamação. Em modelos humanos e murinos, disfunções ou alterações na frequência de Tregs estão intrinsecamente ligadas à inflamação metabólica crônica e à resistência insulínica, condições frequentemente associadas à obesidade. Na medicina veterinária, embora o corpo de evidências diretas sobre Tregs e obesidade em cães e gatos ainda esteja em expansão, já existem dados robustos sobre a caracterização e presença dessas células, bem como estudos que delineiam o perfil imunológico e metabólico em animais de companhia obesos. Esta revisão integrativa explora esses achados, discute os mecanismos imunometabólicos subjacentes e propõe a plausibilidade de processos análogos em pets, destacando a necessidade de futuras investigações e a potencial aplicação de terapias moduladoras.

Palavras-chave: Obesidade, Cães, Gatos, Tregs, Resistência Insulínica, Microbiota, Imunometabolismo, FOXP3, Inflamação Crônica.

1. INTRODUÇÃO

A obesidade representa atualmente a enfermidade nutricional mais prevalente em animais de companhia, atingindo uma proporção alarmante de até 60% dos cães e 50% dos gatos em determinadas populações (dados de prevalência, citar estudos relevantes). A crescente incidência desta condição em pets espelha a crise de saúde pública observada em humanos, onde a obesidade é reconhecida como um estado de inflamação crônica de baixo grau.

Em modelos humanos e murinos, a obesidade é caracterizada por uma complexa cascata de eventos patofisiológicos, incluindo a redução funcional e/ou numérica das células T regulatórias (Tregs), o aumento de citocinas pró-inflamatórias (como IL-6 e TNF-α), disbiose intestinal e o desenvolvimento de resistência insulínica (RI). A descoberta e caracterização das Tregs por Shimon Sakaguchi e sua equipe estabeleceram um novo paradigma na imunologia, revelando como o sistema imune orquestra a tolerância e controla a inflamação sistêmica – um mecanismo que se provou central no campo emergente do imunometabolismo.

Na medicina veterinária, o reconhecimento da obesidade como uma doença multissistêmica tem estimulado pesquisas que começam a caracterizar as Tregs em cães e gatos e a investigar a inflamação associada à obesidade. Este avanço abre caminho para a translação do modelo imunometabólico para a clínica de pets, oferecendo novas perspectivas para o entendimento e manejo dessa complexa condição.

2. CÉLULAS T REGULATÓRIAS (TREGS) E SUA FUNÇÃO IMUNOLÓGICA

As Tregs são uma subpopulação de linfócitos T CD4+CD25+ que se distinguem pela expressão constitutiva do fator de transcrição FOXP3, considerado o "fator mestre" e marcador mais específico da linhagem Treg. A expressão de FOXP3 é essencial para o desenvolvimento e função supressora destas células.

As principais funções das Tregs incluem:

• Supressão da inflamação: Mediada primariamente pela secreção de citocinas imunossupressoras como a Interleucina-10 (IL-10) e o Fator de Crescimento Transformador-beta (TGF-β), que inibem a ativação e proliferação de outras células imunes.
• Controle da ativação excessiva de células T efetoras: Previnem respostas imunes autoagressivas e inflamação descontrolada, mantendo a homeostase.
• Regulação da resposta imune à microbiota: Desempenham um papel crucial na manutenção da tolerância à microbiota comensal no intestino, prevenindo reações inflamatórias indesejadas.
• Proteção contra autoimunidade e inflamação crônica: Sua disfunção é frequentemente associada ao desenvolvimento de doenças autoimunes e à exacerbação de condições inflamatórias crônicas.

O trabalho seminal de Sakaguchi e colaboradores demonstrou que a depleção ou disfunção das Tregs leva a inflamação sistêmica desregulada, manifestações autoimunes graves e, mais recentemente, a distúrbios metabólicos. Em modelos obesos, a redução na frequência e/ou função de Tregs, particularmente no tecido adiposo visceral (TAV), é um fator chave que contribui para o desenvolvimento da resistência insulínica e a progressão da doença metabólica.

3. MICROBIOTA, LPS E INFLAMAÇÃO METABÓLICA

A composição da dieta exerce uma profunda influência sobre a microbiota intestinal. Dietas ricas em carboidratos refinados e com baixo teor de proteínas e fibras – frequentemente encontradas em rações comerciais de baixa qualidade – podem induzir uma alteração desfavorável na composição da microbiota, um estado conhecido como disbiose. Esta disbiose favorece a proliferação de bactérias Gram-negativas.

As bactérias Gram-negativas possuem em sua parede celular um potente componente inflamatório: o lipopolissacarídeo (LPS). O aumento da permeabilidade intestinal, frequentemente associado à disbiose, permite a translocação de LPS para a circulação sistêmica. Uma vez no sistema circulatório, o LPS atua como uma endotoxina, ativando receptores Toll-like 4 (TLR4) em células imunes (como macrófagos) e adipócitos. Essa ativação de TLR4 desencadeia uma cascata de sinalização intracelular que culmina na ativação de vias pró-inflamatórias, como a via do NF-κB, caracterizando a inflamação metabólica.

As consequências dessa ativação no imunometabolismo são multifacetadas e incluem:

• Aumento na produção de citocinas pró-inflamatórias: Notavelmente IL-6 e TNF-α, que são potentes indutores de resistência à insulina.
• Inibição direta da via de sinalização da insulina: As citocinas pró-inflamatórias e a ativação de TLR4 interferem nas moléculas-chave da via da insulina, como o substrato do receptor de insulina 1 (IRS-1) e a proteína quinase B (AKT), levando à diminuição da translocação de GLUT4 e, consequentemente, à menor captação de glicose pelas células.
• Redução da sensibilidade à insulina: O resultado final desses eventos moleculares é a resistência à insulina nos tecidos periféricos (adiposo, muscular e hepático).
• Potencial redução da estabilidade e função de Tregs: O ambiente inflamatório crônico pode comprometer a sobrevivência e a capacidade supressora das Tregs, criando um ciclo vicioso de inflamação e disfunção imunometabólica.

Este processo, conhecido como endotoxemia metabólica, tem sido bem documentado em humanos e roedores obesos e as evidências emergentes sugerem um mecanismo análogo em cães e gatos, ressaltando a universalidade dos princípios imunometabólicos.

4. EVIDÊNCIAS VETERINÁRIAS SOBRE TREGS E OBESIDADE

Embora a pesquisa em imunometabolismo veterinário seja mais recente, estudos importantes já fornecem bases sólidas para a compreensão do papel das Tregs na saúde e doença de pets.

4.1 Evidência em Cães Um estudo comparando cães obesos e cães com peso saudável revelou alterações significativas no perfil imunológico e metabólico dos animais obesos. Estes incluíram a presença de inflamação sistêmica (medida por marcadores inflamatórios séricos) e um aumento acentuado nos níveis de leptina. A hiperleptinemia é particularmente relevante, pois em modelos humanos e roedores, a leptina em níveis elevados pode exercer efeitos pró-inflamatórios e, mais importante, foi demonstrado que inibe a proliferação e a função supressora das Tregs. Outro estudo pivotal caracterizou fenotipicamente as Tregs caninas, identificando-as como células CD4+CD25+FOXP3+. Este trabalho não apenas confirmou a existência de Tregs em cães, mas também estabeleceu uma metodologia robusta para sua identificação, abrindo caminho para investigações imunometabólicas mais aprofundadas na espécie. Adicionalmente, investigações sobre programas de perda de peso em cães obesos demonstraram que a redução da gordura corporal resulta em melhora significativa de parâmetros imunológicos e na atenuação da inflamação sistêmica, corroborando a ligação entre adiposidade e estado inflamatório.

Interpretação: A presença de inflamação de baixo grau e hiperleptinemia em cães obesos, aliada à capacidade da leptina de modular negativamente as Tregs em outras espécies, sugere fortemente a plausibilidade de disfunção ou redução de Tregs em cães obesos. Embora a medição direta de FOXP3 no tecido adiposo de cães obesos ainda seja uma lacuna, as evidências indiretas apontam para um cenário análogo ao dos modelos humanos e murinos.

4.2 Evidência em Gatos Em felinos, estudos de biologia molecular e imunologia clonaram e caracterizaram o gene FOXP3, confirmando a existência de Tregs felinas funcionalmente ativas. Além disso, trabalhos têm investigado a infiltração de células FOXP3+ em tecidos inflamatórios felinos (por exemplo, em doenças relacionadas ao vírus da imunodeficiência felina - FIV), demonstrando sua relevância na modulação da resposta imune em diferentes contextos patológicos. Embora estudos diretos que liguem especificamente Tregs à obesidade felina ainda sejam limitados, o perfil inflamatório da obesidade em gatos está bem documentado. Gatos obesos frequentemente apresentam aumento de citocinas pró-inflamatórias (IL-6, TNF-α), hiperinsulinemia, aumento do índice HOMA-IR (um marcador de resistência à insulina) e desregulação de adipocinas.

Interpretação: O quadro inflamatório e metabólico observado em gatos obesos é altamente compatível com o modelo de disfunção ou depleção funcional de Tregs descrito em humanos e roedores. Isso sugere que as Tregs felinas podem desempenhar um papel crítico na patogênese da obesidade e resistência insulínica, representando uma área de pesquisa emergente e promissora na medicina felina.

5. MECANISMOS IMUNOMETABÓLICOS: A INTEGRAÇÃO ENTRE TREGS, INFLAMAÇÃO E SENSIBILIDADE À INSULINA

O tecido adiposo, especialmente o visceral, não é meramente um reservatório de energia, mas um órgão endócrino e imunológico altamente ativo. Em condições de obesidade, este tecido sofre um remodelamento significativo que contribui diretamente para a inflamação metabólica e a resistência insulínica.

5.1 Disfunção Imune no Tecido Adiposo Obeso:

• Redução de Tregs: Observa-se uma diminuição na proporção e/ou função de Tregs no tecido adiposo visceral de indivíduos obesos (humanos e roedores). A ausência dessas células supressoras permite um ambiente mais pró-inflamatório.
• Infiltração e Ativação de Macrófagos M1: O tecido adiposo obeso é caracterizado pela infiltração de macrófagos, que adquirem um fenótipo M1 pró-inflamatório. Estes macrófagos produzem grandes quantidades de citocinas pró-inflamatórias.
• Aumento de Citocinas Inflamatórias: O desequilíbrio entre células imunes (menos Tregs, mais macrófagos M1) leva a um aumento significativo de TNF-α, IL-6 e outras citocinas, que promovem um estado inflamatório crônico.

5.2 Efeito da Inflamação na Sinalização de Insulina: As citocinas pró-inflamatórias e a ativação de TLR4 por LPS exercem efeitos deletérios diretos sobre a sinalização da insulina. O TNF-α, por exemplo, pode induzir a fosforilação em serina/treonina do IRS-1, em vez da fosforilação em tirosina necessária para a sinalização da insulina. Isso bloqueia a via do IRS-1/AKT, comprometendo a translocação de GLUT4 e a captação de glicose.

5.3 O Papel de AMPK e mTOR: As vias da AMPK (AMP-activated protein kinase) e mTOR (mammalian Target of Rapamycin) são centrais na regulação do metabolismo celular e da resposta imune.

• AMPK: É um sensor energético que se ativa em condições de baixo status energético (ex: exercício, restrição calórica). Sua ativação geralmente promove sensibilidade à insulina, lipólise e autofagia, e tem efeitos anti-inflamatórios. Tregs, sob certas condições, dependem da AMPK para sua função e estabilidade.
• mTOR: É um complexo proteico que integra sinais de nutrientes e fatores de crescimento. A ativação crônica da via mTOR (especialmente mTORC1) em condições de obesidade e abundância nutricional pode promover inflamação, inibir a autofagia e exacerbar a resistência insulínica. Além disso, a via mTOR é crucial para a proliferação e diferenciação de células T efetoras, e sua modulação é fundamental para a função Treg.

Em um ambiente obeso e inflamatório, a disfunção dessas vias (ex: inibição da AMPK, ativação desregulada da mTOR) pode perturbar o balanço imunometabólico, prejudicando ainda mais a função das Tregs e perpetuando a resistência à insulina.

Diagrama Conceitual do Imunometabolismo em Obesidade (para ilustração):

Poderíamos ilustrar este ciclo com um diagrama de fluxo mostrando: Início: Dieta desequilibrada (ricos em carboidratos refinados) → Disbiose intestinal → Aumento de bactérias Gram-negativas → Aumento de LPS → Translocação de LPS para circulação. Via Imunológica: LPS ativa TLR4 → Ativação de NF-κB → Produção de citocinas pró-inflamatórias (IL-6, TNF-α). No Tecido Adiposo: Inflamação e fatores como leptina → Redução da frequência/função de Tregs (CD4+FOXP3+). Sinalização de Insulina: Citocinas inflamatórias → Fosforilação inibitória de IRS-1 → Inibição da via AKT → Redução da translocação de GLUT4 → Resistência Insulínica. Ciclo Vicioso: Resistência Insulínica e ambiente inflamatório → Impacto negativo na estabilidade e função de Tregs/AMPK/mTOR → Perpetuação da inflamação e RI.

Estudos em modelos experimentais (humanos e murinos) demonstram que a restauração da frequência e função das Tregs, seja por manipulação farmacológica ou dietética, pode reverter a resistência insulínica e atenuar a inflamação sistêmica.

Aplicação para Pets: Considerando que cães e gatos obesos manifestam características de inflamação de baixo grau, disbiose e resistência insulínica, é biologicamente plausível e altamente provável que o mesmo modelo imunometabólico opere nessas espécies: uma diminuição ou disfunção das Tregs contribui para um ambiente pró-inflamatório, que por sua vez exacerba a resistência insulínica, criando um ciclo patológico.

6. IMPLICAÇÕES CLÍNICAS E ESTRATÉGIAS TERAPÊUTICAS EM MEDICINA VETERINÁRIA

O entendimento dos mecanismos imunometabólicos oferece novas avenidas para a prevenção e tratamento da obesidade e suas comorbidades em pets.

6.1 Manejo Dietético A dieta é um pilar fundamental. Dietas com excesso de carboidratos, típicas de muitas rações comerciais, contribuem para:

• Microbiota disbiótica, favorecendo a proliferação de bactérias produtoras de LPS.
• Aumento da produção de LPS e translocação, desencadeando inflamação sistêmica.
• Indução de resistência insulínica e potencial supressão da função Treg.

Em contrapartida, dietas de alta proteína e baixo carboidrato (mimetizando o perfil carnívoro natural de cães e gatos), têm demonstrado melhorar parâmetros glicêmicos, reduzir níveis de leptina e modular favoravelmente marcadores inflamatórios em pets obesos. A redução da carga glicêmica e a otimização da composição de macronutrientes são estratégias cruciais.

6.2 Perda de Peso A perda de gordura visceral, um dos locais mais ativos da inflamação metabólica, é a intervenção mais eficaz. Em cães, programas de emagrecimento comprovadamente reduzem a inflamação sistêmica e melhoram parâmetros metabólicos e imunológicos. A normalização do peso corporal pode restaurar a homeostase do tecido adiposo, potencialmente permitindo a recuperação da função Treg.

6.3 Modulação da Microbiota Intestinal A modulação da microbiota visa combater a disbiose e reduzir a endotoxemia metabólica:

• Prebióticos: Fibras fermentáveis (como beta-glucanos e FOS/MOS) podem promover o crescimento de bactérias benéficas e a produção de ácidos graxos de cadeia curta (AGCCs), que possuem efeitos anti-inflamatórios e podem modular positivamente a função Treg.
• Probióticos específicos: Cepas probióticas selecionadas podem ajudar a restaurar o equilíbrio da microbiota, fortalecer a barreira intestinal e reduzir a translocação de LPS.
• Dietas com carne fresca/minimamente processadas: Podem melhorar a diversidade e o perfil metabólico da microbiota, em contraste com dietas baseadas em processados.

6.4 Terapias Integrativas e Suplementação A modulação do eixo imune-intestino-metabolismo representa uma área promissora para o desenvolvimento de terapias adjuvantes:

• Ácidos graxos essenciais e ômega-3 (EPA/DHA): Possuem potentes propriedades anti-inflamatórias, podem modular a composição da membrana celular e influenciar vias de sinalização que afetam tanto a inflamação quanto a sensibilidade à insulina.
• Compostos anti-inflamatórios naturais: Curcumina, resveratrol, polifenóis, entre outros, têm sido estudados por seus efeitos na modulação de vias inflamatórias e no suporte à função metabólica.
• Futuro papel dos imunomoduladores: À medida que o entendimento das Tregs em pets avança, a possibilidade de terapias imunomoduladoras específicas para otimizar a função Treg em animais obesos pode se tornar uma realidade.

**<table class="data-table"> <th scope="col">Características <th scope="col">Humanos/Roedores Obesos <th scope="col">Cães/Gatos Obesos Prevalência de Obesidade Alta e crescente Alta e crescente (até 60% cães, 50% gatos) Inflamação Crônica Sim (aumento IL-6, TNF-α) Sim (aumento IL-6, TNF-α, outros marcadores) Resistência Insulínica Sim (aumento HOMA-IR, hiperinsulinemia) Sim (aumento HOMA-IR, hiperinsulinemia) Disfunção/Redução de Tregs no TAV Evidência robusta e direta Evidência indireta (via leptina) e caracterização fenotípica existente Disbiose Intestinal Frequentemente associada Frequentemente associada, impacto da dieta Endotoxemia Metabólica (LPS) Bem documentada Plausível, com evidências crescentes Hiperleptinemia Sim, inibe Tregs Sim, sugere inibição de Tregs Melhora com Perda de Peso Redução de inflamação e RI Redução de inflamação e melhora metabólica

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7. LACUNAS E PERSPECTIVAS FUTURAS

Apesar dos avanços, existem lacunas significativas na pesquisa veterinária que precisam ser abordadas para consolidar o papel das Tregs na obesidade de pets. A principal lacuna reside na falta de estudos diretos que quantifiquem a frequência e avaliem a função supressora das Tregs no tecido adiposo visceral de cães e gatos obesos, comparando-os com animais saudáveis e acompanhando as mudanças após intervenções como a perda de peso.

Pesquisas futuras deveriam focar em:

• Caracterização funcional de Tregs: Além da identificação fenotípica (FOXP3+), é crucial avaliar a capacidade supressora das Tregs em culturas in vitro em animais obesos versus magros.
• Localização e quantificação: Determinar a distribuição e o número de Tregs em diferentes tecidos (adiposo visceral, subcutâneo, linfonodos mesentéricos) em estados de peso normal e obesidade.
• Estudos de intervenção: Avaliar como a modulação da dieta (ex: alto teor proteico, baixo carboidrato), o uso de prebióticos/probióticos e a perda de peso impactam diretamente o perfil e a função das Tregs em pets.
• Estudo das vias moleculares: Investigar o impacto da obesidade e da inflamação na ativação das vias AMPK e mTOR em Tregs e em outras células do tecido adiposo em cães e gatos.

A superação dessas lacunas permitirá a validação completa dos modelos imunometabólicos em pets e abrirá caminho para o desenvolvimento de biomarcadores e terapias direcionadas para a modulação imunológica no manejo da obesidade.

8. CONCLUSÃO

As descobertas de Shimon Sakaguchi sobre as células T regulatórias revolucionaram nossa compreensão das doenças inflamatórias e metabólicas. Embora a medicina veterinária esteja apenas começando a desvendar a complexa interação entre Tregs, microbiota, obesidade e resistência insulínica em cães e gatos, as evidências atuais são convincentes. Já temos:

1. A caracterização completa de Tregs em cães e gatos, confirmando sua presença e marcadores.
2. Estudos veterinários que demonstram claramente a inflamação metabólica e a resistência insulínica na obesidade de pets.
3. Modelos imunometabólicos robustamente estabelecidos em humanos e roedores que fornecem um arcabouço conceitual.

A convergência dessas linhas de evidência sugere fortemente que as Tregs são atores centrais, ainda subexplorados, na patogênese da obesidade e resistência insulínica em animais de companhia. Este campo representa uma fronteira promissora para a pesquisa de imunometabolismo veterinário, com o potencial de transformar a abordagem diagnóstica e terapêutica para essa doença tão prevalente.

9. AGRADECIMENTOS Os autores gostariam de agradecer a Revista Científica Petclube pelo suporte e incentivo à pesquisa em medicina integrativa veterinária.

10. REFERÊNCIAS

Doença da Tiroide em Felinos e Cães e Sua Possível Relação com Dietas Ricas em Carboidratos: Revisão Científica Integrativa

 

Filiação: ¹ Médico-veterinário Integrativo – CRMV-SP 75.404 VT; CREA 060149829-SP Engenheiro Agrônomo Sustentável, Especialista em Nutrição Felina e Alimentação Natural, Petclube. Com mais de 40 anos de experiência prática dedicados aos felinos, com foco em transição dietética e desenvolvimento de protocolos de bem-estar. ² Petclube, São Paulo, Brasil ³ Médico-veterinário CRMV-SP 45.592 VT, Especialização em Ortopedia e Cirurgia de Pequenos Animais – Clínica 3RD Vila Zelina SP

Resumo

As doenças da glândula tiroide representam algumas das endocrinopatias mais prevalentes na prática veterinária: o hipertireoidismo felino e o hipotireoidismo canino. Nas últimas décadas, tem surgido interesse clínico e acadêmico sobre a influência da nutrição — particularmente do excesso de carboidratos e seus efeitos metabólicos — no funcionamento da tiroide. Embora a literatura aponte mecanismos biológicos plausíveis que ligam resistência insulínica, obesidade, inflamação crônica de baixo grau e micronutrientes (iodo, selênio, zinco) à função tiroideana, as evidências diretas que associam dietas ricas em carboidratos a doenças tiroideanas em cães e gatos permanecem limitadas. Este artigo analisa criticamente as evidências disponíveis, discute mecanismos fisiopatológicos potenciais e propõe diretrizes práticas para médicos-veterinários, enfatizando a necessidade de uma abordagem nutricional holística e personalizada.

1. Introdução

As doenças da tiroide são reconhecidas como condições endócrinas significativas e frequentes na clínica de pequenos animais, com manifestações distintas entre as espécies. Em gatos, o hipertireoidismo se destaca como a endocrinopatia mais comum em animais idosos, tipicamente resultante de hipertrofia e hiperplasia adenomatosa benigna da glândula. Por outro lado, em cães, o hipotireoidismo primário, predominantemente de origem autoimune (tireoidite linfocítica) ou atrofia idiopática da glândula, é a disfunção tiroideana mais diagnosticada (Amichetti, 2024).

Paralelamente à prevalência dessas condições, observa-se que as dietas comerciais para cães e gatos — particularmente as formulações secas, amplamente difundidas — frequentemente contêm altos teores de carboidratos. Este fato tem levantado questionamentos na comunidade veterinária sobre o papel metabólico desses nutrientes e sua possível influência em eixos hormonais complexos, como o IGF-1 (fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1), insulina e o próprio eixo tiroideano. A evolução das dietas para animais de companhia, muitas vezes distanciando-se do perfil nutricional natural de carnívoros estritos e facultativos, sugere uma potencial desconexão com a fisiologia metabólica dessas espécies.

O objetivo deste artigo é realizar uma revisão científica integrativa para avaliar criticamente se existe uma relação científica validada, direta ou indireta, entre o excesso de carboidratos na dieta e a ocorrência ou exacerbação de doenças tiroideanas em felinos e caninos. Será explorada a fisiologia tiroideana, a epidemiologia e etiologia das doenças em cada espécie, e os potenciais mecanismos fisiopatológicos que poderiam mediar essa interação.

2. Fisiologia Tiroideana Relevante

A glândula tiroide, sob o controle do eixo hipotálamo-hipófise-tiroide (HHT), é responsável pela síntese e secreção dos hormônios tiroideanos, tiroxina (T4) e triiodotironina (T3). Estes hormônios são essenciais para uma vasta gama de processos fisiológicos, incluindo a regulação do metabolismo basal, termogênese, desenvolvimento e função do sistema nervoso, função cardiovascular e a homeostase lipídica e proteica. A função tiroideana é finamente regulada e sensível a múltiplos fatores, incluindo a disponibilidade de micronutrientes e o estado metabólico geral do organismo.

Elementos-chave para a síntese e ação dos hormônios tiroideanos incluem:

• Iodo: É um substrato obrigatório e o componente central para a síntese de T3 e T4. Sua deficiência ou excesso podem comprometer severamente a função da glândula.
• TPO (Tiroperoxidase): Uma enzima crucial para a oxidação do iodeto e sua incorporação na tiroglobulina, formando os precursores de T3 e T4. Sua atividade é dependente de iodo e cofatores metálicos.
• Selênio: É um componente essencial das enzimas desiodases (D1, D2, D3), que são responsáveis pela conversão periférica de T4 (pró-hormônio) em T3 (forma biologicamente ativa), e pela inativação de ambos. A deficiência de selênio pode, portanto, prejudicar a ativação do hormônio tiroideano.
• Zinco: Atua como cofator em diversas enzimas e é importante para a estabilização dos receptores nucleares de T3, modulando a resposta celular aos hormônios tiroideanos.
• Ferro: Essencial para a atividade da tiroperoxidase.

Perturbações na nutrição, seja por deficiências de micronutrientes ou por desequilíbrios de macronutrientes, podem influenciar direta ou indiretamente a produção, conversão e ação hormonal da tiroide, impactando a saúde metabólica geral.

3. Doença Tiroideana em Felinos

3.1. Hipertireoidismo Felino

O hipertireoidismo felino é a endocrinopatia mais diagnosticada em gatos idosos, geralmente afetando animais com mais de 8 anos de idade. É caracterizado pela produção excessiva de hormônios tiroideanos, T4 e T3, resultando em um estado de hipermanabolismo. Os sinais clínicos incluem:

• Perda de peso apesar de apetite normal ou aumentado (polifagia).
• Poliúria/polidipsia (aumento da micção e sede).
• Vômitos e diarreia.
• Taquicardia, sopros cardíacos e arritmias.
• Hipertensão sistêmica.
• Pelagem áspera e descuidada.
• Hiperatividade e vocalização excessiva.
• Palpação de glândulas tiroideanas aumentadas na maioria dos casos.

A etiologia do hipertireoidismo felino é multifatorial e complexa. Fatores apontados na literatura incluem:

1. Exposição a retardantes de chama bromados (PBDEs): Têm sido associados a níveis séricos elevados de hormônios tiroideanos e podem mimetizar a estrutura dos hormônios tiroideanos ou interferir com seu metabolismo.
2. Ingestão de iodo inconsistente ou desequilibrada: Tanto a deficiência quanto o excesso crônico de iodo podem induzir bócio e disfunção tiroideana. A flutuação na ingestão de iodo em dietas comerciais é uma preocupação.
3. Compostos fenólicos presentes em certos enlatados: Substâncias como bisfenol A (BPA) e ftalatos, que podem ser lixiviados de revestimentos de latas, são considerados desreguladores endócrinos.
4. Envelhecimento: A idade avançada é um fator de risco primário, com maior incidência em gatos geriátricos.
5. Possíveis componentes dietéticos: Embora o papel do iodo seja mais claro, outras características da dieta têm sido investigadas, embora sem conclusões definitivas sobre carboidratos.

3.2. Evidências Envolvendo Nutrição

Estudos robustos têm consistentemente demonstrado a forte relação entre a ingestão de iodo e a função tiroideana em gatos.

• Van der Kooij et al. (2017, 2020): Pesquisas fundamentais que mostraram que dietas de iodo restrito são eficazes na redução dos níveis de T4 total em gatos hipertireoideos, consolidando o iodo como um fator primário e modulador na fisiopatologia da doença.
• Verbrugghe & Hesta (2017): Uma revisão crítica que destaca o metabolismo carnívoro obrigatório dos gatos. Embora os carboidratos afetem a glicemia e a insulina em felinos, a revisão conclui que, até o momento, não existem estudos que demonstrem causalidade direta entre a ingestão de carboidratos e a indução de hipertireoidismo. A fisiologia digestiva felina, adaptada a dietas ricas em proteína e gordura, mostra uma capacidade limitada de processar grandes quantidades de carboidratos de forma eficiente.

3.3. Carboidratos e Metabolismo Felino

A natureza carnívora obrigatória do gato implica uma dependência primária de proteínas e gorduras como fontes de energia. Dietas secas hipercarboidratas, que se tornaram comuns no mercado, podem induzir diversas alterações metabólicas em felinos:

• Hiperglicemia pós-prandial: Devido à atividade limitada de enzimas glicolíticas hepáticas e baixa resposta insulínica ao carboidrato.
• Aumento do Fator de Crescimento Semelhante à Insulina 1 (IGF-1): Dietas ricas em carboidratos podem levar a um aumento do IGF-1, que tem sido implicado em processos proliferativos e na regulação do crescimento de tecidos, incluindo o da tiroide.
• Lipogênese hepática: O excesso de carboidratos pode ser convertido em gordura no fígado, contribuindo para o risco de lipidose hepática e outras disfunções.
• Maior risco de obesidade e resistência à insulina: A ingestão crônica de carboidratos além da capacidade metabólica do gato pode levar ao ganho de peso e à diminuição da sensibilidade à insulina.

Apesar desses efeitos metabólicos sistêmicos, é crucial reiterar que nenhum estudo atual demonstra uma causalidade direta e isolada entre a ingestão de carboidratos e a alteração nos níveis de T4/T3 em gatos, levando ao hipertireoidismo. A complexidade da doença sugere que os carboidratos podem, no máximo, ser um fator contribuinte em um contexto de predisposição e múltiplos estressores ambientais e nutricionais.

4. Doença Tiroideana em Cães

4.1. Hipotireoidismo Canino

O hipotireoidismo canino é a endocrinopatia mais comum em cães, caracterizada pela produção insuficiente de hormônios tiroideanos. As formas mais comuns da doença são:

• Tireoidite linfocítica autoimune: A causa mais prevalente (cerca de 50% dos casos), onde o sistema imunológico ataca e destrói as células da tiroide. Possui forte componente genético, sendo mais comum em raças como Golden Retriever, Doberman Pinscher, Setter Irlandês e Beagle.
• Atrofia idiopática da tiroide: Responsável por aproximadamente 30% dos casos, caracteriza-se pela substituição do parênquima tiroideano por tecido adiposo, sem evidência de inflamação. A causa exata ainda é desconhecida, mas pode ser uma forma final da tireoidite linfocítica sem os marcadores inflamatórios.

Os sinais clínicos do hipotireoidismo são amplos e refletem o metabolismo basal reduzido:

• Letargia, diminuição da atividade e apatia.
• Ganho de peso inexplicado, mesmo com ingestão alimentar controlada.
• Intolerância ao frio.
• Alterações dermatológicas como alopecia bilateral e simétrica (geralmente não pruriginosa), pele espessa (mixedema), seborreia e infecções de pele recorrentes.
• Bradicardia (frequência cardíaca lenta).
• Anormalidades reprodutivas (infertilidade, ciclos estrais irregulares).
• Hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia.

4.2. Nutrição e Função Tiroideana em Cães

O impacto nutricional na função tiroideana de cães tem sido amplamente investigado, focando em diversos aspectos da dieta:

• Composição de macronutrientes: Equilíbrio entre proteínas, gorduras e carboidratos.
• Qualidade da proteína: Sua digestibilidade e perfil de aminoácidos.
• Níveis de micronutrientes: Especialmente iodo, selênio e zinco.
• Presença de goitrogênios: Substâncias que podem interferir na síntese de hormônios tiroideanos.

Estudos chave:

• Jackson et al. (2022, 2023): Pesquisas que demonstraram que dietas com redução de carboidratos e aumento proporcional de proteína/gordura podem melhorar a composição corporal, a sensibilidade à insulina e reduzir marcadores inflamatórios em cães. Contudo, é fundamental notar que essas intervenções não induziram alterações clinicamente relevantes nos níveis de T4 ou TSH em cães saudáveis. Isso sugere que, embora o perfil metabólico geral possa ser otimizado, os carboidratos, por si só, não são um fator etiológico primário para o hipotireoidismo em cães.
• Revisões de Carciofi, Fascetti e outros: Enfatizam que a estabilidade e o aporte adequado de iodo são mais determinantes para a função tiroideana em cães do que a proporção específica de qualquer macronutriente. Desequilíbrios de iodo, seja por deficiência ou excesso, são mais propensos a causar disfunção.

Portanto, a literatura atual não oferece evidências diretas e conclusivas de que dietas ricas em carboidratos causem ou precipitem o hipotireoidismo em cães. A etiologia autoimune e genética prevalece como a principal causa da doença.

5. Possíveis Mecanismos Fisiopatológicos que Poderiam Ligar Carboidratos e Tiroide

Apesar da ausência de comprovação causal direta entre o excesso de carboidratos e as doenças tiroideanas primárias em cães e gatos, existem caminhos fisiológicos e metabólicos plausíveis pelos quais uma dieta hipercarboidrata poderia modular indiretamente a função tiroideana, especialmente em indivíduos predispostos ou em estados de doença metabólica.

5.1. Resistência à Insulina e Eixo IGF-1

Dietas crônicas ricas em carboidratos, especialmente aquelas com alto índice glicêmico, podem levar a:

• Aumento da glicemia pós-prandial: O corpo responde com maior secreção de insulina.
• Hiperinsulinemia crônica: Níveis elevados e persistentes de insulina.
• Resistência insulínica: As células perdem a sensibilidade à insulina, exigindo ainda mais secreção do pâncreas.

Estudos em humanos e modelos animais sugerem que a hiperinsulinemia e a resistência insulínica podem impactar a tiroide de várias maneiras:

• Redução da expressão e atividade das desiodases: A insulina afeta a regulação transcricional e a atividade das desiodases (principalmente D1 e D2), que são cruciais para a conversão de T4 em T3 ativo. Uma menor conversão resulta em T3 mais baixo e um estado de "hipotireoidismo tecidual".
• Alteração da sensibilidade dos receptores de T3: A sinalização da insulina pode interagir com os receptores nucleares de T3, modulando a resposta das células aos hormônios tiroideanos.
• Aumento do IGF-1: A insulina promove a produção de IGF-1. Níveis elevados de IGF-1 têm sido associados ao crescimento e proliferação de células da tiroide, podendo, em teoria, contribuir para a hiperplasia adenomatosa observada no hipertireoidismo felino.

Em cães e gatos, as evidências de uma ligação direta são mais indiretas e especulativas, mas o mecanismo é biologicamente plausível, dado o papel central da insulina no metabolismo.

5.2. Inflamação de Baixo Grau ("Metainflamação")

Dietas hipercarboidratas, frequentemente associadas à obesidade e ao desequilíbrio da microbiota intestinal, podem induzir um estado de inflamação crônica sistêmica de baixo grau, conhecido como "metainflamação". Este estado é caracterizado por:

• Aumento de citocinas pró-inflamatórias: Como interleucina-6 (IL-6), fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e proteína C-reativa.
• Estresse oxidativo: Aumento da produção de espécies reativas de oxigênio.

As citocinas inflamatórias têm um efeito inibitório conhecido sobre a função tiroideana:

• Redução da produção de TSH: Podem suprimir a secreção de TSH pela hipófise.
• Inibição da conversão periférica de T4 para T3: A inflamação sistêmica pode down-regular a atividade das desiodases, levando a um aumento de T3 reverso (rT3) e uma diminuição de T3.
• Indução de resistência aos hormônios tiroideanos: As citocinas podem modular a expressão e a sensibilidade dos receptores de hormônios tiroideanos.

Embora não causem a doença primária, a metainflamação pode exacerbar disfunções tiroideanas subclínicas ou modular a progressão de doenças existentes, afetando a eficácia do tratamento ( Amichetti, 2025).

5.3. Micronutrientes Mascarados e Biodisponibilidade Reduzida

Alimentos industriais ricos em carboidratos, frequentemente formulados com ingredientes vegetais (grãos, leguminosas), podem apresentar desafios nutricionais:

• Biodisponibilidade mineral reduzida: Fibras dietéticas (especialmente fitatos) e outros antinutrientes presentes em grãos podem quelar minerais essenciais como iodo, selênio e zinco, diminuindo sua absorção e disponibilidade para a glândula tiroide.
• Interação entre componentes: A presença de certos polifenóis em ingredientes vegetais pode interagir com a absorção ou o metabolismo de micronutrientes cruciais para a tiroide.

A deficiência subclínica desses micronutrientes, mesmo em dietas que nominalmente contêm quantidades adequadas, pode comprometer a síntese e a função dos hormônios tiroideanos a longo prazo.

5.4. Goitrogênios Alimentares

Alguns ingredientes comuns em rações ricas em carboidratos, como a soja e certos vegetais crucíferos (p.ex., brócolis, couve-flor em grandes quantidades), contêm compostos goitrogênicos (isoflavonas, tiocianatos) que podem, em teoria, inibir a tiroperoxidase (TPO) ou a captação de iodo pela tiroide.

• No entanto, a relevância clínica desses goitrogênios em cães e gatos, nas concentrações tipicamente encontradas em dietas comerciais, não está bem documentada. Geralmente, seria necessária uma ingestão muito elevada e contínua desses compostos para induzir um efeito significativo, ou estaria associada a um estado de deficiência de iodo preexistente.

6. Discussão

A análise crítica da literatura veterinária atual nos permite extrair as seguintes considerações sobre a relação entre carboidratos e doenças tiroideanas em cães e gatos:

Existe relação direta comprovada? ❌ Não. A evidência científica atual não suporta a conclusão de que o excesso de carboidratos nas rações comerciais é uma causa direta e primária de hipertireoidismo em gatos ou hipotireoidismo em cães. A etiologia dessas doenças é complexa e multifatorial, com fatores genéticos, autoimunes e ambientais desempenhando papéis mais proeminentes.

Existe relação indireta potencial? ✔️ Sim. Apesar da falta de causalidade direta, existe um corpo crescente de evidências que sugere que dietas ricas em carboidratos podem modular a função tiroideana indiretamente através de uma cascata de eventos metabólicos. Isso inclui:

• Obesidade: Fator de risco para diversas doenças, que por sua vez pode levar à metainflamação.
• Resistência à insulina: Afeta a conversão e a sensibilidade hormonal.
• Inflamação crônica de baixo grau: Pode inibir a função tiroideana e a conversão de T4 em T3.
• Alterações no metabolismo e biodisponibilidade de micronutrientes: Essenciais para a síntese e ação dos hormônios tiroideanos.

Esses mecanismos podem criar um ambiente metabólico que predispõe à disfunção tiroideana ou agrava condições subclínicas, mas não são o gatilho inicial isolado da doença primária.

E o Iodo? ✔️ É o fator nutricional mais comprovado. Flutuações na ingestão de iodo – seja por deficiência ou, mais comumente, por excesso ou inconsistência no fornecimento – estão bem estabelecidas como moduladores críticos da função tiroideana em ambas as espécies. Em gatos, a modulação do iodo dietético é uma estratégia terapêutica comprovada para o hipertireoidismo.

Em resumo, enquanto a composição de macronutrientes da dieta pode influenciar o perfil metabólico geral de cães e gatos, o papel dos carboidratos como causa direta de doenças tiroideanas primárias não é sustentado pela ciência atual. A complexidade do sistema endócrino exige uma visão holística, onde a qualidade geral da dieta, o equilíbrio de micronutrientes e a prevenção da obesidade e resistência à insulina são fundamentais para a saúde da tiroide.

7. Conclusões

1. O papel dos carboidratos na etiologia e progressão das doenças tiroideanas em felinos e caninos permanece em grande parte indireto e mediado por efeitos no metabolismo energético, como obesidade, resistência insulínica e inflamação crônica.
2. A etiologia primária do hipertireoidismo felino parece estar mais ligada a fatores ambientais, como a exposição a desreguladores endócrinos e, crucialmente, ao desequilíbrio na ingestão de iodo.
3. O hipotireoidismo canino possui um componente majoritariamente autoimune e genético, com pouca ou nenhuma relação comprovada com a composição de macronutrientes da dieta.
4. A nutrição, no entanto, é um pilar fundamental da saúde metabólica. Dietas inadequadas podem modular negativamente o metabolismo de desiodases, promover inflamação e comprometer a biodisponibilidade de minerais essenciais, mecanismos que são relevantes para a evolução e manejo de doenças endócrinas.
5. Para o médico-veterinário, é imperativo focar em uma abordagem nutricional equilibrada e adequada à espécie, priorizando a prevenção da obesidade e da resistência insulínica. A garantia de um aporte estável e adequado de iodo, selênio e zinco é mais crítica do que a restrição indiscriminada de carboidratos em si.
6. Estudos futuros são necessários, com ensaios clínicos controlados e bem desenhados, para avaliar diretamente o impacto de dietas hipercarboidratas em marcadores de função tiroideana (T4, T3, TSH) e autoimunidade, elucidando ainda mais essas complexas interações.

8. Referências Selecionadas

1. Van der Kooij, M.; de Bruin, S.; van den Broek, J.; Daminet, S.; Schildmeyer, E.S.; Van Hoeck, B.; Groot Koerkamp, J.A.; van der Steen, R.W.J. Effects of an iodine-restricted food on cats with hyperthyroidism. Journal of Veterinary Internal Medicine, 31(2): 542-547, 2017.
2. Van der Kooij, M.; de Bruin, S.; Daminet, S.; van den Broek, J.; Schildmeyer, E.S.; Van Hoeck, B.; Groot Koerkamp, J.A.; van der Steen, R.W.J. Dietary iodine restriction and thyroid function in cats. Veterinary Clinical Nutrition, 3(1): 27-33, 2020.
3. Verbrugghe, A.; Hesta, M. Cats and Carbohydrates: The Carnivore Fantasy? Journal of Animal Physiology and Animal Nutrition, 101(4): 799-807, 2017.
4. Feldman, E.C.; Nelson, R.W. Canine and Feline Endocrinology. 5th ed. St. Louis, MO: Elsevier, 2019.
5. Jackson, M.I.; Waldron, M.; Jewell, D.E. Macronutrient proportions alter metabolism in dogs. American Journal of Veterinary Research, 83(10): 909-917, 2022.
6. Jackson, M.I.; Jewell, D.E. Effects of dietary carbohydrate reduction in dogs. BMC Veterinary Research, 19(1): 8, 2023.
7. Peterson, M.E. Feline Hyperthyroidism: An Update. Topics in Companion Animal Medicine, 34(1): 1-7, 2019.
8. Carciofi, A.C.; Burey, R.C.; Camargo, M.D.; Vasconcellos, R.S.; Gomes, M.O. Nutritional modulation of metabolic pathways in dogs and cats. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, 51(3): 485-502, 2021.
9. Fascetti, A.J.; Delaney, S.J. Applied Veterinary Clinical Nutrition. 2nd ed. Ames, IA: Wiley-Blackwell, 2020.
10. Bianco, A.C. Thyroid hormone metabolism and deiodinases. Endocrine Reviews, 40(6): 1406-1442, 2019.
11. Hoenig, M. Obesity-related metabolic dysfunction in cats. Domestic Animal Endocrinology, 60: 25-34, 2017.
12. Laflamme, D.P.; Hannah, S.S. Nutrition and endocrine health in pets. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, 50(5): 989-1002, 2020.
13. Zicker, S.C. Nutritional management of endocrine disorders in dogs and cats. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, 31(3): 485-501, 2001.

Excesso de carboidratos na alimentação de cães e gatos, inflamação metabólica e potenciais implicações na formação de catarata

Trabalho científico apresentado como artigo de revisão na área de Medicina Veterinária, com ênfase em nutrição de pequenos animais.

Autores:

Cláudio Amichetti Júnior¹,²

Gabriel Amichetti³

Conflito de Interesses: Os autores declaram não haver conflito de interesses.

Petclube – Ciência, Genética e Bem-Estar Animal

Resumo

A catarata é uma das principais causas de perda visual em cães e gatos, apresentando etiologia multifatorial, com destaque para fatores genéticos, inflamatórios e metabólicos. O diabetes mellitus é amplamente reconhecido como um dos principais fatores de risco para catarata, especialmente em cães, sendo a hiperglicemia crônica o principal mecanismo fisiopatológico envolvido. Nas últimas décadas, a alimentação de pets passou a ser predominantemente baseada em dietas industrializadas com elevado teor de carboidratos, o que representa um distanciamento do padrão alimentar evolutivo dessas espécies. Evidências crescentes indicam que o consumo excessivo de carboidratos pode contribuir para obesidade, resistência à insulina, inflamação sistêmica de baixo grau e estresse oxidativo, condições intimamente relacionadas ao desenvolvimento de alterações oculares degenerativas. Embora não existam estudos que comprovem uma relação causal direta entre excesso de carboidratos e catarata em cães e gatos, os mecanismos metabólicos envolvidos sugerem uma associação indireta plausível. Este artigo revisa a literatura disponível sobre metabolismo de carboidratos em pets, inflamação metabólica, diabetes mellitus e catarata, discutindo implicações clínicas e estratégias nutricionais preventivas.

Palavras-chave: Catarata; Carboidratos; Inflamação metabólica; Diabetes mellitus; Nutrição veterinária.

Abstract

Cataract is one of the leading causes of visual impairment in dogs and cats and presents a multifactorial etiology, including genetic, inflammatory, traumatic, senile, and metabolic factors. Among metabolic disorders, diabetes mellitus is widely recognized as a major risk factor, particularly in dogs, in which persistent hyperglycemia frequently leads to rapid lens opacification. In recent decades, the widespread use of industrialized pet foods with high carbohydrate content has represented a significant deviation from the evolutionary nutritional physiology of domestic carnivores, especially cats.

Excessive and chronic carbohydrate intake has been associated with obesity, insulin resistance, low-grade systemic inflammation, and increased oxidative stress. These metabolic disturbances are closely linked to the pathophysiology of diabetic cataracts and may indirectly contribute to lens degeneration even in the absence of overt diabetes mellitus. Recurrent postprandial hyperglycemia, hyperinsulinemia, microbiota dysbiosis, and inflammatory cytokine release create a systemic environment that compromises metabolic homeostasis and increases oxidative damage to long-lived lens proteins.

Although there is currently no direct evidence establishing excessive dietary carbohydrates as an isolated cause of cataracts in dogs and cats, the available data support a biologically plausible indirect association mediated by metabolic and inflammatory pathways. Nutritional strategies that emphasize high-quality animal-based proteins, biologically appropriate healthy fats, and minimal inclusion of low–glycemic index carbohydrates may restore metabolic homeostasis, reduce systemic inflammation and oxidative stress, improve insulin sensitivity, and consequently lower the risk of associated pathologies, including cataract development.

Veterinarians play a critical role in educating pet owners about the metabolic risks associated with inappropriate modern feeding practices and in promoting dietary choices that support long-term metabolic health, ocular integrity, and longevity in domestic carnivores.

Keywords: Cataract; Carbohydrates; Metabolic inflammation; Insulin resistance; Veterinary nutrition.

1. Introdução

A catarata é caracterizada pela opacificação parcial ou total do cristalino, levando à diminuição progressiva da acuidade visual e, em estágios avançados, à cegueira. Em medicina veterinária, trata-se de uma condição frequente, especialmente em cães, podendo ocorrer também em gatos, embora com menor incidência. Sua etiologia é multifatorial, incluindo causas hereditárias, traumáticas, inflamatórias, infecciosas, senis e metabólicas (GELATT; GELATT, 2011).

Entre os fatores metabólicos, o diabetes mellitus destaca-se como uma das principais causas de catarata, sobretudo em cães. Estima-se que mais de 50% dos cães diabéticos desenvolvam catarata bilateral em curto período após o diagnóstico, em decorrência da hiperglicemia persistente (BEAM et al., 1999). O mecanismo fisiopatológico envolve alterações osmóticas e bioquímicas no cristalino, associadas à via do poliol e à glicação não enzimática de proteínas.

Paralelamente, observa-se uma mudança significativa no padrão alimentar de cães e gatos nas últimas décadas. A ampla utilização de dietas extrusadas comerciais, frequentemente ricas em carboidratos digestíveis, representa um afastamento da dieta ancestral dessas espécies. Os gatos, carnívoros obrigatórios, apresentam capacidade limitada de adaptação metabólica a dietas ricas em carboidratos, enquanto os cães, embora mais flexíveis, também não evoluíram para utilizar carboidratos como principal fonte energética (ZORAN, 2002; LAFLAMME et al., 2014).

O consumo excessivo e crônico de carboidratos tem sido associado a ganho de peso, obesidade, resistência à insulina e inflamação sistêmica de baixo grau. Esses processos estão diretamente relacionados ao desenvolvimento do diabetes mellitus e ao aumento do estresse oxidativo, fatores reconhecidamente envolvidos na fisiopatologia da catarata. Em humanos, estudos epidemiológicos demonstram associação entre dietas de alto índice glicêmico e maior risco de catarata relacionada à idade (CHIU et al., 2023).

Diante desse contexto, torna-se relevante discutir o papel indireto da nutrição rica em carboidratos na saúde ocular de cães e gatos, considerando os mecanismos metabólicos e inflamatórios envolvidos. Este artigo tem como objetivo revisar a literatura científica disponível e discutir a plausibilidade biológica da associação entre excesso de carboidratos na dieta, inflamação metabólica e formação de catarata em pets.

2. Metabolismo de carboidratos em cães e gatos

Os gatos apresentam atividade reduzida de enzimas relacionadas ao metabolismo de carboidratos, como a glucocinase hepática, além de uma secreção insulínica menos responsiva a cargas glicídicas elevadas (ZORAN, 2002). Dessa forma, dietas ricas em carboidratos podem resultar em hiperglicemia pós-prandial prolongada.

Os cães, embora classificados como onívoros oportunistas, mantêm uma fisiologia predominantemente adaptada ao consumo de proteínas e gorduras. O excesso de carboidratos, especialmente os de alto índice glicêmico, pode promover flutuações glicêmicas significativas, favorecendo resistência à insulina ao longo do tempo (LAFERRE, 2011).

3. Carboidratos, obesidade e inflamação metabólica

Dietas com alta densidade energética e elevado teor de carboidratos estão associadas ao desenvolvimento de obesidade em cães e gatos. A obesidade é reconhecida como um estado de inflamação crônica de baixo grau, caracterizado pela liberação contínua de citocinas pró-inflamatórias, como TNF-α, IL-6 e IL-1β (GERMAN, 2006).

Além disso, o excesso de carboidratos pode alterar a microbiota intestinal, promovendo disbiose, aumento da permeabilidade intestinal e endotoxemia metabólica. Esses fatores contribuem para resistência à insulina e aumento do estresse oxidativo sistêmico, criando um ambiente metabólico desfavorável à manutenção da homeostase tecidual.

4. Diabetes mellitus e catarata

A catarata diabética é uma das manifestações mais bem documentadas do diabetes mellitus em cães. A hiperglicemia persistente leva à conversão excessiva de glicose em sorbitol dentro das fibras do cristalino, causando acúmulo osmótico, edema celular, ruptura das fibras e opacificação do cristalino (KADOR et al., 1985).

Além disso, a glicação avançada de proteínas cristalinas compromete sua estrutura e função óptica. O estresse oxidativo associado agrava esse processo, reduzindo a eficiência dos mecanismos antioxidantes endógenos do cristalino.

5. Excesso de carboidratos e catarata: uma relação indireta

Embora não existam evidências diretas que comprovem que o excesso de carboidratos cause catarata de forma isolada, a literatura sugere uma associação indireta plausível. Dietas ricas em carboidratos podem favorecer o desenvolvimento de obesidade, resistência à insulina e diabetes mellitus, condições intimamente relacionadas à catarata.

Além disso, a inflamação sistêmica e o estresse oxidativo decorrentes de desequilíbrios metabólicos podem comprometer a integridade do cristalino ao longo do tempo, mesmo na ausência de diabetes clínico estabelecido.

6.Discussão

[ Ingestão Excessiva de Carboidratos Refinados ]
        ↓
[ Aumento da Glicemia e Resposta Insulinêmica ]
        ↓
[ Glicação Avançada (AGEs) & Estresse Oxidativo ]
        ↓
[ Ativação de Vias Inflamatórias (Ex: NF-κB) ]
        ↓
[ Produção de Citocinas Pró-inflamatórias Sistêmicas ]
        ↓
[ Resistência à Insulina (Tecidos Periféricos) ]
        ↓
[ Alterações Metabólicas Oculares ]
        ↓
[ Dano às Células do Cristalino & Fibrose ]
        ↓
Neste modelo, o ambiente sistêmico de inflamação e estresse oxidativo, junto com as disfunções metabólicas decorrentes da resistência à insulina, afeta diretamente as delicadas células do cristalino. Os AGEs podem acumular-se nas proteínas do cristalino, alterando sua estrutura e função. O estresse oxidativo direto no cristalino, somado à resposta inflamatória, compromete os mecanismos antioxidantes naturais do olho, levando à agregação de proteínas e à perda de transparência.

7. Implicações clínicas para a medicina veterinária

• Avaliação criteriosa da composição de carboidratos em dietas comerciais

• Controle de peso corporal e prevenção da obesidade

• Monitoramento glicêmico em animais predispostos

• Uso de dietas com menor índice glicêmico

• Suporte antioxidante e anti-inflamatório como estratégia preventiva

8.Conclusão

Referências (ABNT)

BEAM, S. et al. Risk factors for diabetes mellitus in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association, v. 214, n. 1, p. 46–51, 1999.

CHIU, C. J. et al. Dietary glycemic index and risk of age-related cataract. American Journal of Clinical Nutrition, 2023.

GELATT, K. N.; GELATT, J. P. Veterinary ophthalmology. 5. ed. Ames: Wiley-Blackwell, 2011.

GERMAN, A. J. The growing problem of obesity in dogs and cats. Journal of Nutrition, v. 136, p. 1940S–1946S, 2006.

KADOR, P. F. et al. The role of the polyol pathway in diabetic cataract formation. Investigative Ophthalmology & Visual Science, v. 26, p. 281–290, 1985.

LAFERRE, J. Nutrition and insulin resistance in dogs. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, v. 41, p. 833–846, 2011.

LAFRAMME, D. et al. Nutrition for aging cats and dogs. Veterinary Clinics of North America, v. 44, p. 761–774, 2014.

ZORAN, D. L. The carnivore connection to nutrition in cats. Journal of the American Veterinary Medical Association, v. 221, p. 1559–1567, 2002.

Artigo Acadêmico: Impacto Metabólico da Dieta na Fisiologia Hepática de Cães e Gatos: Uma Revisão Crítica sobre Lipogênese, Resistência à Insulina e Esteatose

Autores:

Cláudio Amichetti Júnior¹,²

Gabriel Amichetti³

Conflito de Interesses: Os autores declaram não haver conflito de interesses.

Petclube – Ciência, Genética e Bem-Estar Animal

Resumo

A saúde metabólica de cães e gatos domésticos tem sido progressivamente desafiada pela transição de dietas ancestrais carnívoras para formulações comerciais ricas em carboidratos. Este artigo realiza uma revisão aprofundada da fisiologia hepática, focando nas vias bioquímicas e moleculares envolvidas na lipogênese hepática induzida por carboidratos. Discute-se a intrínseca relação entre hiperinsulinemia, resistência à insulina e o desenvolvimento de esteatose hepática, culminando em possíveis desdobramentos como o diabetes mellitus. Um quadro comparativo entre dietas comerciais modernas e ancestrais é apresentado, elucidando os impactos metabólicos distintos. Além disso, detalham-se as vias moleculares de SREBP-1c, ChREBP, AMPK e mTOR na regulação do metabolismo lipídico e energético, e são abordados marcadores clínico-laboratoriais essenciais (ALT, FA, triglicerídeos, frutosamina) para o diagnóstico e monitoramento. Este trabalho visa fornecer uma base conceitual sólida para médicos-veterinários, pesquisadores e estudantes, alinhando-se à medicina veterinária integrativa e fisiológica (Amichetti, 2025).

Palavras-chave: Dieta de cães e gatos; Fisiologia hepática; Lipogênese; Resistência à insulina; Esteatose hepática; Diabetes mellitus veterinário.

1. Introdução

A evolução de cães e gatos, enquanto espécies carnívoras, moldou seus sistemas metabólicos para processar predominantemente proteínas e gorduras, com uma capacidade limitada para altas cargas de carboidratos. Contudo, a domesticação e a industrialização das dietas resultaram em uma ampla adoção de alimentos comerciais, frequentemente formulados com elevados níveis de carboidratos. Esta mudança dietética impõe um desafio metabólico significativo, particularmente ao fígado, que é o epicentro do metabolismo energético.

Este artigo explora a intrincada relação entre a composição da dieta, a fisiologia hepática e o desenvolvimento de distúrbios metabólicos em cães e gatos. Busca-se elucidar os mecanismos bioquímicos e moleculares que ligam a ingestão excessiva de carboidratos à lipogênese hepática, à hiperinsulinemia e à resistência à insulina, culminando na esteatose hepática e no aumento do risco de diabetes mellitus. A comparação entre as dietas modernas e ancestrais oferece uma perspectiva evolutiva e fisiológica sobre estas adaptações e disfunções metabólicas. Serão também abordados marcadores clínico-laboratoriais e vias moleculares chave que regulam esses processos.

2. Funções Hepáticas Essenciais e Metabolismo de Carboidratos

O fígado é um órgão multifuncional vital para a homeostase metabólica de cães e gatos. Suas funções abrangem desde a síntese de proteínas e fatores de coagulação, desintoxicação de metabólitos e xenobióticos, até o papel central no metabolismo de carboidratos, lipídeos e proteínas.

2.1. Papel Central no Metabolismo de Carboidratos

No contexto da ingestão dietética, o fígado é o principal regulador dos níveis de glicose no sangue. Após uma refeição rica em carboidratos, a glicose é absorvida e transportada para o fígado via veia porta. O fígado pode:

• Armazenar glicose: Sob a forma de glicogênio (glicogênese), por meio da glicogênio sintase, um processo estimulado pela insulina. No entanto, a capacidade de armazenamento hepático de glicogênio é finita.
• Liberar glicose: Em períodos de jejum, o fígado produz e libera glicose no sangue (glicogenólise e gliconeogênese), para manter a normoglicemia.
• Converter glicose em gordura (Lipogênese de novo): Quando a ingestão de carboidratos excede a necessidade energética e a capacidade de armazenamento de glicogênio, o fígado ativa a lipogênese de novo (DNL). Este é um processo metabolicamente caro que converte excesso de glicose em ácidos graxos, que são então esterificados em triglicerídeos e empacotados em lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) para exportação ou armazenados no hepatócito.

2.2. Lipogênese Hepática Induzida por Carboidratos

Em cães e gatos, especialmente em face de uma dieta consistentemente rica em carboidratos, a lipogênese de novo torna-se uma via metabólica proeminente. A glicose em excesso é convertida em piruvato pela glicólise, e o piruvato é então transformado em acetil-CoA, o substrato inicial para a síntese de ácidos graxos. Enzimas chave como a Acetil-CoA Carboxilase (ACC) e a Ácido Graxo Sintase (FAS) são upregulated (têm sua atividade aumentada) em resposta a dietas ricas em carboidratos e à sinalização da insulina.

Este processo é uma resposta adaptativa para lidar com o excesso de energia, mas quando crônico, leva ao acúmulo de triglicerídeos nos hepatócitos, um quadro conhecido como esteatose hepática ou fígado gorduroso. Em felinos, que possuem um metabolismo glicídico ainda mais restrito e são mais sensíveis à deficiência de arginina e taurina, a lipogênese excessiva pode ser particularmente deletéria.

3. Hiperinsulinemia, Resistência à Insulina e o Ciclo da Esteatose Hepática

A ingestão constante de dietas com alta carga glicêmica em cães e gatos carnívoros desencadeia uma liberação excessiva e prolongada de insulina pelo pâncreas. Este estado de hiperinsulinemia tem consequências sistêmicas, sendo a mais crítica a indução de resistência à insulina.

A resistência à insulina ocorre quando as células do corpo, incluindo hepatócitos, células musculares e adipócitos, não respondem adequadamente à insulina, exigindo níveis cada vez maiores do hormônio para manter a glicemia normal. No fígado, a resistência à insulina compromete sua capacidade de suprimir a produção de glicose e de regular a lipogênese. Paradoxicamente, a hiperinsulinemia persistente, embora sinalize resistência em alguns tecidos, continua a estimular a lipogênese hepática e a síntese de triglicerídeos.

Este ciclo vicioso — dieta rica em carboidratos → hiperinsulinemia → resistência à insulina → aumento da lipogênese hepática → acúmulo de gordura no fígado (esteatose) — é uma rota primária para a disfunção metabólica progressiva. A esteatose hepática, inicialmente reversível, pode evoluir para inflamação (esteato-hepatite), fibrose e, em casos graves, para cirrose e falência hepática. Além disso, a resistência à insulina hepática e sistêmica é um precursor bem estabelecido para o desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2 em humanos e um fator contribuinte para o diabetes em felinos e cães.

4. Dieta Ancestral vs. Dieta Comercial Moderna: Uma Análise Comparativa

A discrepância entre a dieta para a qual cães e gatos foram biologicamente adaptados e a dieta que frequentemente recebem atualmente é um ponto crucial para entender as disfunções metabólicas.

Cães e gatos modernos alimentados com ração seca de alta carga glicêmica são expostos a um cenário metabólico diametralmente oposto ao de seus ancestrais. Enquanto os cães e gatos de sítios ou fazendas, que frequentemente têm acesso a dietas mais próximas das ancestrais (presas, restos de carne), demonstram um metabolismo mais estável e resiliente, os animais domésticos urbanos sofrem as consequências de uma dieta que desafia sua fisiologia evolutiva.

5. Vias Moleculares na Regulação Metabólica Hepática

A complexidade da regulação metabólica hepática é orquestrada por uma rede intrincada de vias de sinalização molecular, que respondem a estímulos dietéticos e hormonais.

5.1. SREBP-1c e ChREBP: Mestres da Lipogênese

• SREBP-1c (Sterol Regulatory Element-Binding Protein-1c): Este fator de transcrição é um regulador central da lipogênese hepática. A insulina e o excesso de glicose ativam o SREBP-1c, que por sua vez promove a expressão de genes envolvidos na síntese de ácidos graxos e triglicerídeos, como ACC e FAS. Em estados de hiperinsulinemia e alta ingestão de carboidratos, a ativação persistente do SREBP-1c contribui diretamente para o acúmulo de gordura no fígado.
• ChREBP (Carbohydrate Response Element-Binding Protein): Ativado diretamente pela glicose, o ChREBP atua sinergicamente com o SREBP-1c para induzir a lipogênese de novo. Quando há um fluxo elevado de glicose para o hepatócito, o ChREBP transloca para o núcleo e ativa a transcrição de genes lipogênicos, reforçando a conversão de carboidratos em gordura.

5.2. AMPK e mTOR: Sensores de Energia

• AMPK (AMP-activated protein kinase): Atua como um sensor de energia celular. É ativada em condições de baixa energia (alta relação AMP:ATP), e sua ativação promove vias catabólicas (e.g., oxidação de ácidos graxos) e inibe vias anabólicas, incluindo a lipogênese (pela inibição do SREBP-1c e ACC). Em contraste, dietas ricas em carboidratos e a hiperinsulinemia crônica podem levar à inibição da AMPK, desregulando o balanço energético e promovendo o acúmulo de lipídios.
• mTOR (mammalian Target Of Rapamycin): É um complexo proteico central na regulação do crescimento celular, proliferação e metabolismo, sensível a nutrientes e fatores de crescimento, como a insulina. A ativação excessiva do mTOR, estimulada por dietas ricas em nutrientes (especialmente aminoácidos e glicose) e insulina, pode promover a resistência à insulina e a lipogênese. A interação entre AMPK e mTOR é crucial: a AMPK, quando ativada, inibe o mTOR, enquanto a inibição da AMPK pode levar à ativação do mTOR, exacerbando os distúrbios metabólicos.

6. Marcadores Clínico-Laboratoriais na Avaliação da Saúde Hepática e Metabólica

A identificação precoce e o monitoramento das alterações metabólicas são cruciais na medicina veterinária. Diversos marcadores séricos podem auxiliar na avaliação da saúde hepática e do status metabólico.

• ALT (Alanina Aminotransferase): Uma enzima hepática citoplasmática, cujo aumento é um indicador sensível de lesão hepatocelular. Embora não seja específica para a causa da lesão, elevações persistentes podem sugerir inflamação hepática associada à esteatose (esteato-hepatite) ou outras hepatopatias.
• FA (Fosfatase Alcalina): Uma enzima encontrada em diversos tecidos, incluindo fígado (isoenzima biliar), ossos e intestinos. Elevações da isoenzima hepática podem indicar colestase ou indução enzimática, comum em algumas hepatopatias crônicas e em certas condições metabólicas. Em cães, a FA pode ser induzida por glicocorticoides endógenos ou exógenos, e o aumento pode ser um achado em pacientes com distúrbios metabólicos.
• Triglicerídeos (TG): A concentração sérica de triglicerídeos reflete o metabolismo lipídico. Níveis elevados (hipertrigliceridemia) são um forte indicador de dislipidemias, que frequentemente acompanham a esteatose hepática e a resistência à insulina. Em felinos, o aumento de triglicerídeos pode preceder ou coexistir com a esteatose hepática grave.
• Frutosamina: Este marcador reflete a glicemia média nas últimas 1-3 semanas, sendo útil para avaliar o controle glicêmico a longo prazo. É formada pela glicação não enzimática de proteínas séricas (principalmente albumina). Níveis elevados de frutosamina indicam hiperglicemia persistente e são essenciais no diagnóstico e monitoramento do diabetes mellitus em cães e gatos, especialmente quando a glicemia pontual pode ser influenciada pelo estresse.

A interpretação combinada desses marcadores, juntamente com o histórico clínico e a avaliação dietética, é fundamental para um diagnóstico preciso e para a implementação de estratégias terapêuticas e preventivas adequadas.

7. Discussão

A transição dietética em cães e gatos tem imposto um estresse metabólico significativo, revelando uma desadaptação entre a fisiologia carnívora e a composição nutricional das dietas modernas. A compreensão das vias bioquímicas e moleculares, como a ativação de SREBP-1c e ChREBP e a desregulação de AMPK e mTOR, é crucial para desvendar a patogênese da esteatose hepática e da resistência à insulina. Estes mecanismos explicam como a ingestão excessiva de carboidratos, mesmo em animais aparentemente saudáveis, pode levar a um estado crônico de hiperinsulinemia que, por sua vez, perpetua a lipogênese e o acúmulo de gordura hepática.

O cenário é agravado pela resposta inflamatória e pelo estresse oxidativo que acompanham a esteatose, podendo precipitar a progressão para condições mais graves, como a esteato-hepatite e a fibrose. Em última análise, a falha em reconhecer e intervir nesse ciclo vicioso pode culminar em diabetes mellitus e outras comorbidades metabólicas.

A abordagem integrativa da medicina veterinária deve, portanto, enfatizar a reformulação dietética como pedra angular da prevenção e tratamento. A prioridade deve ser a minimização da carga glicêmica e a maximização de proteínas e gorduras de qualidade, espelhando, o máximo possível, a dieta ancestral para a qual esses animais foram biologicamente concebidos.

8. Conclusão

O fígado de cães e gatos, enquanto epicentro do metabolismo, é particularmente vulnerável aos efeitos deletérios de dietas ricas em carboidratos. A lipogênese hepática induzida por carboidratos, mediada por vias moleculares complexas e impulsionada pela hiperinsulinemia e resistência à insulina, é um fator chave no desenvolvimento da esteatose hepática. A comparação entre as dietas ancestrais e as comerciais modernas ressalta a importância de alinhar a nutrição com a biologia evolutiva de cães e gatos para mitigar o risco de doenças metabólicas. A integração dos marcadores clínico-laboratoriais discutidos oferece ferramentas valiosas para o diagnóstico e monitoramento. Este trabalho reforça a necessidade de uma abordagem nutricional mais consciente e fisiológica na medicina veterinária, visando à promoção da saúde metabólica e à prevenção de doenças crônicas em nossos animais de companhia.

Versão Paralela para Médicos-Veterinários Clínicos: "Desvendando o Fígado Gorduroso em Pets: Um Guia Prático para o Clínico"

Olá, Colegas Veterinários! 👋

Sabemos que a obesidade e doenças metabólicas estão em ascensão em nossos pacientes. Um dos órgãos mais afetados, e muitas vezes subestimado, é o fígado. A esteatose hepática (fígado gorduroso) e a resistência à insulina são condições que, se não abordadas, podem levar a diabetes e outras complicações sérias.

Este guia prático visa traduzir o conhecimento científico em ferramentas diretas para o consultório.

1. O Problema: Excesso de Carboidratos e o Fígado

Nossos pacientes, cães e gatos, são carnívoros. Seus fígados são mestres em processar proteínas e gorduras. No entanto, muitas dietas comerciais são ricas em carboidratos.

Quando um carnívoro ingere muitos carboidratos:

• A glicose em excesso não pode ser totalmente armazenada como glicogênio.
• O fígado, então, converte essa glicose extra em gordura (lipogênese de novo).
• Essa gordura se acumula nos hepatócitos, levando à esteatose hepática.

2. O Ciclo Vicioso: Insulina e Resistência

Dietas com alta carga glicêmica causam picos constantes de insulina (hiperinsulinemia). Com o tempo, as células do corpo começam a ignorar a insulina – é a resistência à insulina.

O que isso significa?

• O pâncreas trabalha mais para produzir mais insulina.
• Mesmo com muita insulina, o fígado continua a produzir e acumular gordura.
• A resistência à insulina é um passo crítico para o desenvolvimento de diabetes mellitus, especialmente em felinos.

3. Dieta: A Raiz do Problema (e da Solução!)

Pense na dieta ancestral vs. a moderna.

4. Como Diagnosticar e Monitorar na Clínica?

Além do exame físico e histórico, alguns exames laboratoriais são seus aliados:

• ALT (Alanina Aminotransferase):
  • O que é: Enzima que indica lesão hepática.
  • Quando suspeitar: Elevações persistentes podem indicar inflamação (esteato-hepatite) ou dano celular.
• FA (Fosfatase Alcalina):
  • O que é: Enzima que, quando hepática, pode indicar colestase ou indução.
  • Quando suspeitar: Aumentos podem acompanhar distúrbios hepáticos ou metabólicos, especialmente em cães.
• Triglicerídeos:
  • O que é: Tipo de gordura no sangue.
  • Quando suspeitar: Níveis elevados são um forte indicativo de dislipidemia, comum na esteatose hepática e resistência à insulina.
• Frutosamina:
  • O que é: Reflete a glicemia média das últimas 1-3 semanas.
  • Quando suspeitar: Essencial para diagnosticar e monitorar diabetes, pois não sofre influência do estresse agudo como a glicemia isolada.

Ferramentas adicionais: Ultrassonografia abdominal para visualizar o fígado e identificar alterações como aumento de ecogenicidade, sugestiva de infiltração gordurosa.

5. Sua Ação como Clínico: Mudar a Dieta é a Chave! 🔑

A intervenção mais poderosa é a mudança dietética.

• Priorize: Dietas ricas em proteínas de alta qualidade e gorduras saudáveis.
• Reduza drasticamente: A ingestão de carboidratos simples e complexos.
• Considere: Dietas minimamente processadas, como a alimentação natural balanceada, pode ser uma excelente alternativa para muitos casos.

Dica: Eduque os tutores sobre o metabolismo de carnívoros. Explique por que a ração "light" ou "para animais castrados" (muitas vezes cheias de carboidratos para dar saciedade) pode, na verdade, agravar o problema metabólico.

Conclusão para o Clínico

Não subestime o impacto da dieta na saúde hepática e metabólica de cães e gatos. A esteatose e a resistência à insulina são problemas crescentes, mas em grande parte preveníveis e reversíveis com as intervenções nutricionais corretas. Seja o defensor da fisiologia carnívora de seus pacientes!

Referencias

1. Sobre a Fisiologia Hepática e Metabolismo de Carnívoros:

   • NRC (National Research Council). Nutrient Requirements of Dogs and Cats. Washington, DC: The National Academies Press; 2006.
   • Case LP, Daristotle L, Hayek MG, Raasch MQ. Canine and Feline Nutrition: A Resource for Companion Animal Professionals. 3rd ed. Mosby Elsevier; 2011.
   • Hand MS, Thatcher CD, Remillard RL, Roudebush P, Novotny BJ. Small Animal Clinical Nutrition. 5th ed. Mark Morris Institute; 2010.

2. Sobre Lipogênese Hepática de novo e Metabolismo de Carboidratos em Cães e Gatos:

   • Hall JA, Barbehohn MJ. Hepatic lipid metabolism and the molecular mechanisms of insulin resistance in dogs. J Anim Sci. 2012;90(5):1694-1704.
   • Verbrugghe A, Hesta M. Carbohydrate metabolism in dogs and cats: from traditional views to current understandings. J Anim Sci. 2017;95(8):3639-3649.
   • Hesta M, Janssens GP, Debraekeleer J, et al. The effect of different dietary carbohydrate sources on hepatic lipid metabolism in healthy cats. J Anim Physiol Anim Nutr (Berl). 2008;92(1):49-59.

3. Sobre Hiperinsulinemia, Resistência à Insulina e Esteatose Hepática em Pets:

   • Rand JS, Kinnaird E, Baglioni A, et al. Insulin resistance in feline diabetes mellitus. J Feline Med Surg. 2004;6(2):137-146.
   • German AJ, Ryan VH, German AC, et al. Obesity, glucose tolerance, and insulin sensitivity in dogs: a comparison of lean and obese dogs. Res Vet Sci. 2010;89(1):16-20.
   • Dirksen K, Overduin J, van den Broek J, et al. Hepatic steatosis and insulin resistance in cats with naturally occurring diabetes mellitus. Vet J. 2015;206(1):47-52.

4. Sobre Vias Moleculares (SREBP-1c, ChREBP, AMPK, mTOR) em Contexto Veterinário:

   • Steiner JM. Clinical biochemistry and pathophysiology of the exocrine pancreas in dogs and cats. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2012;42(4):605-619. (Embora focado em pâncreas, often aborda interconexões metabólicas).
   • O'Neill P, Armstrong J, Backus R. Feline hepatic lipidosis: current understanding of pathophysiology, diagnosis, and treatment. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2017;47(4):1125-1144. (Discussões sobre regulação lipídica molecular relevante).
   • Comparisons of metabolic regulation pathways in carnivores versus omnivores, often found in comparative physiology journals, e.g., articles discussing gene expression of enzymes in lipid synthesis or glucose metabolism in different species.

5. Sobre Impacto da Dieta Ancestral vs. Comercial:

   • Axelsson E, Ratnakumar A, Arendt M, et al. The genomic signature of dog domestication reveals adaptation to a starch-rich diet. Nature. 2013;495(7441):360-364. (Para cães, embora desafiado por alguns, é um marco na discussão sobre adaptação dietética).
   • Hewson-Hughes AK, Verbrugghe A, Coradini M, et al. The carbohydrate conundrum: do cats need carbohydrates in their diet? J Feline Med Surg. 2019;21(7):601-612.
   • Roberts MT, Bermingham EN, Cave NJ, et al. Macronutrient intake of domesticated dogs and cats, in relation to health and longevity. J Nutr. 2018;148(suppl_9):1758S-1768S.

6. Sobre Marcadores Clínico-Laboratoriais:

   • Kaneko JJ, Harvey JW, Bruss ML. Clinical Biochemistry of Domestic Animals. 6th ed. Academic Press; 2008.
   • Stockham SL, Scott MA. Fundamentals of Veterinary Clinical Pathology. 2nd ed. Blackwell Publishing; 2008.
   • Reusch CE. Diabetes mellitus in cats and dogs. Eur J Companion Anim Pract. 2002;12(1):15-27. (Aborda o uso de frutosamina e outros marcadores).