• Integrative Veterinary Medicine;
• Feline Infectious Peritonitis
• artigo cinetifico PIF
• pif
• canabidiol
• CBD
• medicina veterinaria integrativa

TÍTULO: PERITONITE INFECCIOSA FELINA (PIF): DESAFIOS PATOFISIOLÓGICOS E O POTENCIAL TERAPÊUTICO ADJUVANTE DOS CANABINOIDES EM FELINOS

AUTORES: CLÁUDIO AMICHETTI JÚNIOR¹,²

FILIAÇÃO: ¹ Médico-veterinário Integrativo – CRMV-SP 75.404 VT; Engenheiro Agrônomo Sustentável CREA 060149829-SP, Especialista em Nutrição Felina e Alimentação Natural. Com mais de 40 anos de experiência prática dedicados aos felinos, com foco em transição dietética e desenvolvimento de protocolos de bem-estar em pets. ² Petclube, São Paulo, Brasil.

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RESUMO

A Peritonite Infecciosa Felina (PIF) é uma enfermidade imunopatológica grave que, apesar dos recentes avanços com terapias antivirais, ainda apresenta desafios significativos relacionados à inflamação residual, dor, disfunções neurológicas e gastrointestinais, e comprometimento da qualidade de vida dos felinos. Esta tese teve como objetivo analisar criticamente o estado da arte sobre a patofisiologia da PIF e sintetizar as evidências científicas relativas à eficácia e segurança dos canabinoides, com foco no Canabidiol (CBD), como terapia adjuvante. Através de uma revisão sistemática da literatura (conceitual neste trabalho), foram detalhados a etiologia, patogenia e manifestações clínicas da PIF, o funcionamento do Sistema Endocanabinoide (SEC) felino e os mecanismos de ação dos canabinoides. Os resultados hipotéticos indicam que o CBD possui potentes propriedades anti-inflamatórias, neuroprotetoras, analgésicas e gastroprotetoras, que são altamente relevantes para os múltiplos desafios da PIF. A revisão sugere que o CBD pode modular a resposta inflamatória, proteger neurônios, aliviar a dor, melhorar o apetite e o bem-estar gastrointestinal. O perfil de segurança do CBD, quando utilizado em produtos de baixo teor de THC, é geralmente favorável, embora o monitoramento hepático seja recomendado. Conclui-se que, enquanto as terapias antivirais são cruciais para a cura viral, o CBD surge como um valioso adjuvante para otimizar os resultados clínicos e a qualidade de vida, promovendo uma abordagem mais holística. Lacunas na pesquisa, como a escassez de ensaios clínicos randomizados diretamente em felinos com PIF, ressaltam a necessidade de estudos futuros para consolidar protocolos.

Palavras-chave: Peritonite Infecciosa Felina; Canabinoides; CBD; Felinos; Terapia Adjuvante; Medicina Veterinária Integrativa; Qualidade de Vida.

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ABSTRACT

Feline Infectious Peritonitis (FIP) is a severe immunopathological disease that, despite recent advancements with antiviral therapies, still presents significant challenges related to residual inflammation, pain, neurological and gastrointestinal dysfunctions, and compromised quality of life in felines. This thesis aimed to critically analyze the state-of-the-art on FIP pathophysiology and synthesize scientific evidence regarding the efficacy and safety of cannabinoids, with a focus on Cannabidiol (CBD), as an adjuvant therapy. Through a systematic literature review (conceptual in this work), the etiology, pathogenesis, and clinical manifestations of FIP, the functioning of the feline Endocannabinoid System (ECS), and the mechanisms of action of cannabinoids were detailed. Hypothetical results indicate that CBD possesses potent anti-inflammatory, neuroprotective, analgesic, and gastroprotective properties, which are highly relevant to the multiple challenges of FIP. The review suggests that CBD can modulate the inflammatory response, protect neurons, alleviate pain, improve appetite, and gastrointestinal well-being. CBD's safety profile, when used in low-THC products, is generally favorable, although hepatic monitoring is recommended. It is concluded that, while antiviral therapies are crucial for viral cure, CBD emerges as a valuable adjunct to optimize clinical outcomes and quality of life, promoting a more holistic approach. Research gaps, such as the scarcity of randomized clinical trials directly in felines with FIP, highlight the need for future studies to consolidate protocols.

Keywords: Feline Infectious Peritonitis; Cannabinoids; CBD; Felines; Adjuvant Therapy; Integrative Veterinary Medicine; Quality of Life.

 

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

• 2-AG: 2-Arachidonoylglycerol
• ABNT: Associação Brasileira de Normas Técnicas
• AEA: Anandamida (N-araquidonoiletanolamida)
• AGP: Alfa-1-Ácido Glicoproteína
• ALT: Alanina Aminotransferase
• BID: Bis in die (duas vezes ao dia)
• BHE: Barreira Hematoencefálica
• CB1: Receptor Canabinoide Tipo 1
• CB2: Receptor Canabinoide Tipo 2
• CBC: Canabicromeno
• CBD: Canabidiol
• CBDA: Ácido Canabidiólico
• CBG: Canabigerol
• CBN: Canabinol
• CEUA: Comitê de Ética no Uso de Animais
• CIMI: Resposta Imune Celular
• CMI: Imunidade mediada por células
• COA: Certificado de Análise
• COX-2: Ciclooxigenase-2
• CRMV-SP: Conselho Regional de Medicina Veterinária do Estado de São Paulo
• CYP450: Citocromo P450
• DII: Doença Inflamatória Intestinal
• ECRs: Ensaios Clínicos Randomizados e Controlados
• ECS: Endocannabinoid System (Sistema Endocanabinoide)
• FA: Fosfatase Alcalina
• FAAH: Amidohydrolase de Ácidos Graxos
• FCoV: Coronavírus Entérico Felino
• FIP: Feline Infectious Peritonitis (Peritonite Infecciosa Felina)
• FIPV: Vírus da Peritonite Infecciosa Felina
• GPR55: Receptor Proteico Acoplado à Proteína G 55
• GS-441524: Análogo de nucleosídeo antiviral
• IL-1β: Interleucina 1 beta
• IL-6: Interleucina 6
• MAGL: Monoacilglicerol Lipase
• MeSH: Medical Subject Headings
• NF-κB: Fator Nuclear Kappa B
• PCR: Proteína C Reativa
• PICO: População, Intervenção, Comparação, Desfechos
• PIF: Peritonite Infecciosa Felina
• PPAR-γ: Receptor Ativado por Proliferador de Peroxissoma Gama
• PRISMA: Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses
• RT-qPCR: Reação em Cadeia da Polimerase em Tempo Real
• SAA: Proteína Amiloide A Sérica
• SEC: Sistema Endocanabinoide
• SID: Semel in die (uma vez ao dia)
• SNC: Sistema Nervoso Central
• SRD: Sem Raça Definida
• THC: Tetrahidrocanabinol
• THCA: Ácido Tetrahidrocanabinólico
• Th1/Th2: Tipos de Resposta Imune Linfocitária
• TID: Ter in die (três vezes ao dia)
• TNF-α: Fator de Necrose Tumoral alfa
• TRPV1: Receptor Potencial Transiente Vaniloide 1

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1. INTRODUÇÃO

A Peritonite Infecciosa Felina (PIF) transcende a definição de uma mera patologia viral; ela representa um paradigma de complexidade imunopatológica e um desafio clínico perene na medicina felina [1]. Historicamente, o diagnóstico de PIF equivalia a um prognóstico invariavelmente fatal, impelindo a comunidade veterinária a uma busca incessante por tratamentos eficazes e abordagens que pudessem mitigar o sofrimento dos animais afetados [2]. A emergência do vírus da PIF (FIPV) a partir de mutações do Coronavírus Entérico Felino (FCoV) no trato gastrointestinal do hospedeiro desencadeia uma resposta imune desregulada e uma cascata inflamatória devastadora, culminando em vasculite granulomatosa sistêmica e lesões multissistêmicas [3].

A variabilidade fenotípica da PIF é um dos seus aspectos mais intrigantes e desafiadores, manifestando-se clinicamente nas formas efusiva (úmida) e não efusiva (seca), com ou sem envolvimento neurológico e ocular [4]. Em ambas as apresentações, a doença é caracterizada por uma inflamação crônica e disseminada, dor persistente, anorexia, perda de peso progressiva e um profundo comprometimento da qualidade de vida dos felinos [5]. Em particular, o envolvimento do Sistema Nervoso Central (SNC) na forma neurológica da PIF impõe desafios adicionais, com sintomas que variam de ataxia e tremores a convulsões refratárias, exigindo estratégias terapêuticas que abordem a neuroinflamação e a neuroproteção [6].

A revolução terapêutica iniciada com a introdução de antivirais nucleosídeos, como o GS-441524, transformou o cenário da PIF, permitindo que uma proporção significativa de felinos infectados alcance a remissão clínica e a cura [7,8]. Contudo, a eficácia antiviral, por si só, não aborda integralmente as complexas sequelas da doença. Felinos em tratamento ainda podem experimentar inflamação residual, dor neuropática, disfunções gastrointestinais e um estado geral de mal-estar que compromete a recuperação plena e o bem-estar. A gestão dessas comorbidades e a otimização da qualidade de vida durante e após o tratamento antiviral representam uma lacuna terapêutica que a medicina veterinária integrativa busca preencher [5,9].

Nesse contexto, os canabinoides, com particular destaque para o Canabidiol (CBD), têm emergido como uma área de pesquisa e aplicação clínica de crescente interesse na medicina veterinária. O sistema endocanabinoide (SEC), um complexo sistema neuromodulador presente em todos os mamíferos, desempenha um papel fundamental na regulação da dor, inflamação, humor, apetite e função imune [9,10]. A modulação do SEC por fitocanabinoides, como o CBD, oferece um arsenal terapêutico promissor devido às suas propriedades anti-inflamatórias, analgésicas, neuroprotetoras, ansiolíticas e gastroprotetoras, que são altamente pertinentes para os múltiplos desafios impostos pela PIF [11,12].

Embora a pesquisa direta sobre a aplicação de canabinoides em felinos com PIF ainda esteja em estágios iniciais, a plausibilidade biológica e as evidências emergentes de estudos pré-clínicos e clínicos em outras condições inflamatórias, dolorosas e neurológicas em animais de companhia justificam uma investigação aprofundada [13]. A integração de terapias adjuvantes que visam a homeostase fisiológica e a mitigação dos sintomas, como os canabinoides, pode complementar significativamente o tratamento antiviral, proporcionando uma abordagem mais holística e compassiva ao felino com PIF.

Diante do exposto, esta tese se propõe a realizar uma investigação aprofundada sobre a Peritonite Infecciosa Felina e o potencial terapêutico dos canabinoides. Através de uma revisão sistemática da literatura e uma análise crítica dos dados disponíveis, buscar-se-á consolidar o conhecimento existente sobre os desafios patofisiológicos da PIF e o papel do sistema endocanabinoide, avaliando a eficácia e segurança dos canabinoides como terapia adjuvante para otimizar o manejo clínico e a qualidade de vida de felinos afetados.

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2. REVISÃO DE LITERATURA

Esta seção visa consolidar o conhecimento científico atual sobre a Peritonite Infecciosa Felina (PIF) e o potencial terapêutico dos canabinoides, fornecendo um arcabouço teórico para a compreensão da patofisiologia da doença e da ação dos compostos canábicos no organismo felino. Serão abordados desde a etiologia e patogênese da PIF, suas manifestações clínicas e desafios diagnósticos e terapêuticos, até a farmacologia do sistema endocanabinoide e a aplicação de canabinoides na medicina veterinária, com foco nas propriedades relevantes para o manejo da PIF.

2.1. Peritonite Infecciosa Felina (PIF): Uma Perspectiva Histórica e Patofisiológica

A Peritonite Infecciosa Felina é, sem dúvida, uma das enfermidades mais complexas e frustrantes enfrentadas pelos clínicos veterinários. A sua descoberta remonta a décadas, e a elucidação de sua etiologia e patogênese tem sido um caminho tortuoso, mas fundamental para os avanços terapêuticos recentes [1].

2.1.1. Etiologia e Evolução do FCoV para FIPV

A PIF é causada por uma mutação de um vírus comum e geralmente inofensivo em gatos, o Coronavírus Entérico Felino (FCoV). O FCoV é um alphacoronavirus (Gênero Alphacoronavirus, Família Coronaviridae, Ordem Nidovirales) amplamente distribuído na população felina, especialmente em ambientes multi-gatos. A maioria das infecções por FCoV é subclínica ou resulta em diarreia leve e autolimitada [14].

A transição de um FCoV benigno para o vírus altamente patogênico da PIF (FIPV) é o cerne da patogênese da doença. A hipótese mais aceita é a da mutação in vivo (ou dentro do hospedeiro), onde o FCoV sofre mutações em seu genoma, notadamente no gene que codifica a proteína spike (S) e na proteína 3c (ou 7ab, dependendo da cepa), permitindo que o vírus altere seu tropismo de enterócitos para macrófagos [3,15]. Esta mudança de tropismo é crucial: uma vez que o vírus consegue replicar eficientemente em monócitos/macrófagos, ele se dissemina sistemicamente pelo corpo através destas células imunes infectadas, desencadeando a resposta inflamatória característica da PIF. Embora mutações no gene S sejam classicamente associadas ao surgimento do FIPV, estudos recentes também apontam para a importância da proteína 3c na virulência [16].

É importante ressaltar que nem todo gato infectado com FCoV desenvolverá PIF. Apenas uma pequena porcentagem (aproximadamente 5-10%) dos gatos FCoV-positivos progredirá para a doença. Fatores do hospedeiro, como idade (gatos jovens e idosos são mais suscetíveis), estresse, imunossupressão e genética (algumas raças são mais predispostas), interagem com a virulência da cepa mutada para determinar o desenvolvimento da PIF [16,17].

2.1.2. Mecanismos Imunopatológicos e Respostas do Hospedeiro

A PIF é essencialmente uma doença imunomediada. A patogênese não é diretamente resultado da replicação viral desenfreada que destrói tecidos, mas sim da resposta imunológica inadequada do hospedeiro à infecção macrófago-associada. A chave para a diferenciação clínica entre as formas da doença reside na eficácia da resposta imune celular (CMI) do gato:

• Resposta Imune Celular (Th1) Ineficaz ou Ausente: Predispõe à forma efusiva (úmida) da PIF. Nestes casos, a imunidade mediada por células T citotóxicas é insuficiente para eliminar as células infectadas, permitindo a replicação viral descontrolada nos macrófagos e uma resposta imunológica humoral (Th2) exacerbada. Esta resposta Th2, embora produza anticorpos, é ineficaz para neutralizar o vírus e, paradoxalmente, pode contribuir para a doença através da formação de complexos imunes antígeno-anticorpo. Esses complexos se depositam nos vasos sanguíneos, ativando o sistema complemento e desencadeando uma vasculite granulomatosa generalizada [18,19]. A inflamação resultante aumenta a permeabilidade vascular, levando ao acúmulo de fluidos ricos em proteínas nas cavidades corporais (peritônio, pleura, pericárdio).
• Resposta Imune Celular (Th1) Parcialmente Eficaz: Geralmente resulta na forma não efusiva (seca) da PIF. Nesses casos, o gato consegue montar uma resposta imune celular que limita, mas não erradica, a replicação viral. Isso leva à formação de lesões granulomatosas (piogranulomas) em diversos órgãos, como fígado, rins, linfonodos, olhos e, notavelmente, o sistema nervoso central. A inflamação ainda é um componente chave, mas sem o extravasamento massivo de fluidos [18,20].

Em ambas as formas, a liberação de citocinas pró-inflamatórias (como TNF-α, IL-1β, IL-6) pelas células imunes ativadas desempenha um papel central na amplificação da inflamação e na indução de dano tecidual. Esta desregulação imunológica e inflamatória sistêmica é o motor da deterioração clínica observada nos felinos com PIF [21].

2.1.3. Manifestações Clínicas e Classificações

As manifestações clínicas da PIF são amplamente variáveis, dependendo da forma da doença, dos órgãos afetados e da extensão da inflamação [4].

• Forma Efusiva (Úmida): É a apresentação mais clássica e frequentemente mais aguda. Caracteriza-se pelo acúmulo de líquido em cavidades corporais, sendo a ascite (acúmulo abdominal) a mais comum, seguida por efusão pleural e, menos frequentemente, efusão pericárdica. O fluido efusivo é tipicamente amarelado, viscoso e rico em proteínas, mas com baixa celularidade [4,10]. Sintomas sistêmicos incluem febre intermitente e refratária a antibióticos, anorexia, letargia, perda de peso e desidratação.
• Forma Não Efusiva (Seca): Esta forma é mais crônica e insidiosa, com lesões granulomatosas se desenvolvendo em vários órgãos. Os sinais clínicos são inespecíficos e dependem dos sistemas orgânicos afetados:
  • Gastrointestinal: Vômito, diarreia crônica, perda de peso persistente, massas abdominais palpáveis (devido a granulomas em intestinos ou linfonodos mesentéricos).
  • Renal: Polidipsia/poliúria, azotemia (insuficiência renal).
  • Hepático: Icterícia, aumento de enzimas hepáticas.
  • Ocular: Uveíte anterior (mudança na cor da íris, pupila irregular, precipitados ceráticos), descolamento de retina, hemorragias e lesões granulomatosas na retina, cegueira [22].
  • Neurológica: Representa um dos aspectos mais desafiadores da PIF não efusiva. Os sinais neurológicos são diversos e resultam de meningoencefalite, hidrocefalia ou lesões granulomatosas no cérebro ou medula espinhal. Podem incluir ataxia, paresia/paralisia, tremores, convulsões, nistagmo, alterações de comportamento, hiperestesia espinhal e alterações de personalidade [6,23].
• Mista ou Combinada: É comum que felinos apresentem uma mistura de sinais das formas efusiva e não efusiva.
• Hematologia e Bioquímica: Anemia não regenerativa, neutrofilia, linfopenia, aumento das proteínas plasmáticas totais (especialmente globulinas e proteína sérica amiloide A), aumento de bilirrubina e enzimas hepáticas são achados comuns, mas inespecíficos [4,24].

2.1.4. Diagnóstico da PIF: Desafios e Avanços

O diagnóstico da PIF tem sido historicamente desafiador devido à inespecificidade dos sinais clínicos e à dificuldade de diferenciar FCoV de FIPV [25].

• Testes Sorológicos: A detecção de anticorpos para FCoV por si só não é diagnóstica para PIF, pois muitos gatos saudáveis são FCoV-positivos. Títulos muito altos podem sugerir, mas não confirmar, a doença [25].
• Análise de Fluidos Efusivos: Na forma úmida, a análise do líquido efusivo (viscoso, alto teor de proteína >3.5 g/dL, baixo número de células, relação albumina:globulina <0.6) é fortemente sugestiva. A detecção de RNA viral do FIPV por RT-qPCR no fluido efusivo é considerada padrão-ouro para a forma úmida [26].
• Biópsia e Histopatologia: Para a forma seca, a biópsia de órgãos afetados (ex: linfonodos, fígado, rins, olhos, SNC) com demonstração de lesões granulomatosas ou piogranulomatosas e a imunohistoquímica para FCoV em macrófagos são métodos diagnósticos definitivos, mas são invasivos [27].
• Imagiologia: Exames de ultrassonografia, radiografia e ressonância magnética (RM) auxiliam na identificação de efusões, massas granulomatosas e lesões no SNC, mas não são diagnósticos por si só [28].
• Novas Abordagens: A detecção de RNA viral por RT-qPCR em tecidos e fluidos (exceto fezes) na forma seca, embora complexa, tem se mostrado valiosa. A relação alfa-1-ácido glicoproteína (AGP) e o nível sérico de proteína amiloide A (SAA) são biomarcadores inflamatórios que podem auxiliar no diagnóstico e monitoramento [24,29].

2.1.5. A Revolução Terapêutica dos Antivirais: GS-441524 e Análogos

Até recentemente, a PIF era considerada uma doença invariavelmente fatal, com tratamentos de suporte e imunossupressores que apenas prolongavam a vida por semanas ou poucos meses [1]. O advento de antivirais de ação direta representou um marco. O nucleosídeo análogo GS-441524 (metabólito ativo do Remdesivir) demonstrou ser altamente eficaz na inibição da replicação do FIPV, bloqueando a RNA polimerase dependente de RNA viral [7,30].

Estudos clínicos e de campo revelaram taxas de sucesso notáveis (acima de 80%, e em alguns estudos, até 90%) em felinos com diversas formas de PIF tratados com GS-441524 ou seus pró-fármacos (como o Remdesivir). O tratamento geralmente envolve um curso de 84 dias, com monitoramento rigoroso. A disponibilidade desses antivirais, embora ainda com desafios de legalidade e custo em algumas regiões, transformou o prognóstico da PIF de fatal para potencialmente curável [8,31].

2.1.6. Lacunas Terapêuticas e Necessidade de Abordagens Adjuvantes

Apesar da eficácia antiviral do GS-441524, a gestão da PIF não se encerra com a administração do antiviral. Persistem importantes lacunas terapêuticas:

• Inflamação Persistente: Mesmo com o controle viral, a cascata inflamatória previamente desencadeada pode persistir, levando a danos teciduais contínuos e desconforto.
• Sintomas Residuais: Felinos podem apresentar dor crônica, anorexia, náuseas, letargia e disfunções orgânicas que afetam a qualidade de vida durante e após o tratamento antiviral [5].
• Manifestações Neurológicas: Embora o antiviral penetre no SNC, a recuperação de lesões neurológicas preexistentes e a mitigação da neuroinflamação residual podem ser lentas e incompletas. Convulsões podem persistir ou surgir como sequela [6].
• Qualidade de Vida: O tratamento em si pode ser estressante para o felino e seu tutor, e a melhora dos sinais clínicos e do bem-estar geral é fundamental para o sucesso a longo prazo [5].
• Toxicidade e Efeitos Adversos: Embora o GS-441524 seja geralmente bem tolerado, alguns gatos podem apresentar reações no local da injeção, elevação de enzimas hepáticas e, ocasionalmente, toxicidade renal [8].
• Custo e Acesso: O alto custo do tratamento e a necessidade de suporte clínico intensivo podem ser barreiras significativas.

Essas lacunas ressaltam a necessidade de terapias adjuvantes que possam complementar a ação antiviral, abordando os sintomas, modulando a inflamação, protegendo tecidos e otimizando a qualidade de vida. É neste contexto que a modulação do sistema endocanabinoide por canabinoides, como o CBD, emerge como uma estratégia promissora.

2.2. O Sistema Endocanabinoide (SEC) em Felinos

O Sistema Endocanabinoide (SEC) é um sistema complexo de sinalização lipídica onipresente em todos os vertebrados, incluindo os felinos. Descoberto inicialmente na década de 1990 com a identificação do receptor CB1, o SEC é fundamental para a manutenção da homeostase e regula uma vasta gama de processos fisiológicos [9,32].

2.2.1. Componentes do SEC: Receptores Canabinoides (CB1, CB2), Endocanabinoides e Enzimas

O SEC é composto por três elementos principais:

• Receptores Canabinoides:
  • Receptor CB1: Predominantemente expresso no Sistema Nervoso Central (SNC), incluindo córtex cerebral, gânglios da base, cerebelo e hipocampo. Também é encontrado em tecidos periféricos, como células nervosas entéricas, adipócitos, fígado e glândulas reprodutivas. Sua ativação é primariamente responsável pelos efeitos psicotrópicos do THC, mas também regula a neurotransmissão, dor, apetite e memória [33].
  • Receptor CB2: Localizado principalmente em células e tecidos do sistema imunológico e inflamatório (linfócitos B e T, macrófagos, monócitos, células NK, micróglia). Sua ativação está associada a efeitos imunomoduladores e anti-inflamatórios, sem os efeitos psicotrópicos do CB1. É encontrado em menor grau no SNC, ossos e órgãos periféricos [34].
• Endocanabinoides: São ligantes endógenos produzidos pelo próprio organismo que ativam os receptores canabinoides. Os dois mais estudados são:
  • Anandamida (AEA - N-araquidonoiletanolamida): Tem afinidade por CB1 e, em menor grau, por CB2.
  • 2-Arachidonoylglycerol (2-AG): É um agonista de CB1 e CB2. Ambos são sintetizados "on-demand" a partir de precursores lipídicos da membrana celular em resposta a estímulos fisiológicos, e atuam como mensageiros retrógrados, modulando a liberação de neurotransmissores [32].
• Enzimas de Síntese e Degradação: As enzimas controlam a concentração dos endocanabinoides. As principais são:
  • Amidohydrolase de Ácidos Graxos (FAAH): Degrada a anandamida.
  • Monoacilglicerol Lipase (MAGL): Degrada o 2-AG [35]. A inibição dessas enzimas aumenta a disponibilidade dos endocanabinoides, prolongando seus efeitos.

2.2.2. Distribuição e Função do SEC no Organismo Felino

O SEC em felinos é anatomicamente e funcionalmente análogo ao de outros mamíferos. Sua ampla distribuição permite a modulação de múltiplos sistemas [9]:

• Sistema Nervoso Central (SNC): O CB1 regula a neurotransmissão, plasticidade sináptica, neuroinflamação, dor, comportamento, humor, apetite e sono. Em felinos, o SEC está envolvido na regulação da ansiedade e comportamento [33,36].
• Sistema Imunológico: O CB2 em células imunes modula a proliferação, migração e liberação de citocinas. A ativação de CB2 tende a ter um efeito imunossupressor e anti-inflamatório, o que é de grande interesse na PIF [37].
• Trato Gastrointestinal (TGI): Receptores CB1 e CB2 estão presentes no plexo mioentérico, submucoso e no epitélio intestinal felino. O SEC regula a motilidade intestinal, secreção, inflamação, permeabilidade da barreira e dor visceral [38]. A modulação do SEC pode influenciar a microbiota e a integridade intestinal, aspectos cruciais na saúde do felino com PIF.
• Outros Sistemas: O SEC também está envolvido na regulação do metabolismo ósseo, função endócrina, saúde da pele e função renal, destacando sua natureza pleiotrópica [32].

2.2.3. O SEC como Alvo Terapêutico

A capacidade do SEC de modular processos fisiológicos fundamentais, como inflamação, dor, imunidade e neuroproteção, o torna um alvo terapêutico altamente atraente. A modulação farmacológica do SEC, seja através de fitocanabinoides (como o CBD), canabinoides sintéticos ou inibidores de enzimas que degradam endocanabinoides, oferece um vasto potencial para o tratamento de diversas patologias, incluindo a PIF, onde múltiplos sistemas estão comprometidos [35,39]. A vantagem dos fitocanabinoides, como o CBD, reside em sua capacidade de modular o SEC sem causar os efeitos psicotrópicos indesejados associados ao THC e, muitas vezes, com um perfil de segurança favorável.

2.3. Canabinoides na Medicina Veterinária: Farmacologia e Efeitos Terapêuticos

A crescente aceitação da cannabis medicinal em humanos tem impulsionado a pesquisa e o interesse no uso de canabinoides na medicina veterinária. Embora a planta Cannabis sativa contenha centenas de compostos, os fitocanabinoides são os mais estudados por suas propriedades terapêuticas [10,40].

2.3.1. Fitocanabinoides (CBD, THC, Outros): Fontes e Diferenças

• Canabidiol (CBD): É o segundo canabinoide mais abundante na planta Cannabis sativa e o de maior interesse terapêutico na medicina veterinária devido ao seu perfil de segurança e ausência de efeitos psicotrópicos. Ele interage com o SEC de maneira complexa, sendo um agonista inverso de CB1, um agonista parcial de CB2 (em altas concentrações) e modulando outros receptores não canabinoides (TRPV1, 5-HT1A) e vias enzimáticas [11,41].
• Tetrahidrocanabinol (THC): É o principal composto psicoativo da cannabis e o fitocanabinoide mais abundante em cepas de "maconha". Atua como agonista parcial dos receptores CB1 e CB2. Em felinos, o THC é considerado tóxico, mesmo em doses baixas, devido à sua sensibilidade e metabolismo hepático diferenciado, podendo causar ataxia, letargia, vocalização, midríase e hipotermia [42]. Seu uso em felinos é desaconselhado para fins terapêuticos na ausência de produtos especificamente formulados para esta espécie com doses seguras e eficazes, ou com teor de THC extremamente baixo (<0.2-0.3%).
• Outros Fitocanabinoides: A planta contém outros canabinoides menores, como Canabigerol (CBG), Canabicromeno (CBC), Canabinol (CBN) e Ácido Tetrahidrocanabinólico (THCA) e Ácido Canabidiólico (CBDA), que possuem propriedades farmacológicas próprias (anti-inflamatória, analgésica, antibacteriana) e contribuem para o "efeito entourage" (sinergia entre os compostos da planta) [43].
• Tipos de Extratos:
  • Isolado de CBD: Contém apenas CBD puro.
  • Broad-spectrum CBD: Contém CBD e outros canabinoides, terpenos e flavonoides, mas com THC removido ou em níveis indetectáveis.
  • Full-spectrum CBD: Contém CBD, outros canabinoides (incluindo THC em concentrações legais, geralmente <0.3%), terpenos e flavonoides. Preferido para o "efeito entourage" quando o teor de THC é controlado [43].

2.3.2. Mecanismos de Ação do CBD

A versatilidade terapêutica do CBD decorre de sua interação com múltiplos alvos farmacológicos [11]:

• Interação com Receptores Canabinoides: Apesar de ter baixa afinidade direta por CB1 e CB2, o CBD pode modular o SEC de forma indireta, por exemplo, inibindo a degradação da anandamida pela enzima FAAH, aumentando a disponibilidade do endocanabinoide [41].
• Ativação de Receptores Não Canabinoides:
  • TRPV1 (Transient Receptor Potential Vanilloid 1): O CBD é um agonista deste receptor, envolvido na modulação da dor, inflamação e temperatura corporal [44].
  • 5-HT1A (Receptor de Serotonina): O CBD atua como agonista parcial de 5-HT1A, mediando seus efeitos ansiolíticos, antidepressivos e anti-eméticos [12,45].
  • PPAR-gamma (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma): A ativação do PPAR-gamma pelo CBD está associada a efeitos anti-inflamatórios e anti-fibróticos [15].
  • GPR55 ("Receptor Canabinoide Órfão"): O CBD pode antagonizar a ativação do GPR55, um receptor que tem sido associado à proliferação celular e à inflamação [46].
• Efeitos Antioxidantes e Anti-inflamatórios Diretos: O CBD possui propriedades antioxidantes intrínsecas, capazes de neutralizar radicais livres e proteger contra o estresse oxidativo. Também pode inibir a produção de citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-1β, IL-6) e a expressão de COX-2 [11,47].

2.3.3. Farmacocinética do CBD em Felinos

A farmacocinética do CBD em felinos ainda é menos estudada do que em cães, mas dados limitados indicam algumas particularidades [48]:

• Absorção: A biodisponibilidade oral do CBD em felinos é variável e geralmente baixa devido ao efeito de primeira passagem hepática [48]. A coadministração com alimentos gordurosos pode aumentar a absorção.
• Metabolismo: O CBD é metabolizado no fígado pelas enzimas do citocromo P450 (CYP). Felinos possuem deficiências na via de glucuronidação, o que pode afetar o metabolismo de certos fármacos, incluindo canabinoides. Isso é particularmente relevante para o THC, mas também deve ser considerado para o CBD, com potencial para interações medicamentosas [36,42].
• Eliminação: A eliminação é principalmente biliar/fecal.
• Meia-vida: A meia-vida de eliminação do CBD em felinos pode ser mais longa do que em cães, sugerindo que uma dosagem de duas vezes ao dia (BID) pode ser apropriada [48].

A variabilidade farmacocinética sublinha a importância de individualizar a dosagem e monitorar a resposta clínica e bioquímica.

2.3.4. Aplicações Atuais e Evidências em Medicina Veterinária

Estudos e relatos clínicos em medicina veterinária têm demonstrado o potencial terapêutico do CBD em diversas condições [13,40]:

• Dor Crônica (Osteoartrite): O CBD demonstrou reduzir a dor e aumentar a atividade em cães com osteoartrite, com doses de 2 mg/kg BID [49]. Evidências anedóticas em felinos também sugerem melhora.
• Ansiedade e Comportamento: Pode auxiliar no manejo da ansiedade de separação, fobias de ruído e outros distúrbios de comportamento em cães e gatos, devido aos seus efeitos ansiolíticos [36].
• Epilepsia Refratária: Ensaios clínicos em cães mostraram que o CBD, como terapia adjuvante, pode reduzir a frequência de convulsões em casos de epilepsia idiopática refratária [50].
• Inflamação e Doenças Inflamatórias Crônicas: Seu potente efeito anti-inflamatório o torna um candidato para o manejo de doenças inflamatórias intestinais, dermatites alérgicas e outras condições crônicas [11,51].

2.3.5. Considerações de Segurança e Toxicidade em Felinos

A segurança é primordial na terapêutica com canabinoides em felinos.

• Toxicidade por THC: Felinos são particularmente sensíveis ao THC. A ingestão de produtos com alto teor de THC pode levar a sinais de toxicose, incluindo ataxia, letargia, ptialismo, vocalização, hipotermia e convulsões [42].
• Elevação de Enzimas Hepáticas: Em alguns estudos, o uso de CBD em cães resultou em elevação transitória de fosfatase alcalina (FA) e alanina aminotransferase (ALT) [49]. O monitoramento de enzimas hepáticas é recomendado em felinos, especialmente em tratamentos prolongados ou em pacientes com doença hepática preexistente [36].
• Interações Medicamentosas: Devido ao seu metabolismo pelo sistema CYP450, o CBD pode interagir com outros fármacos que utilizam as mesmas vias metabólicas, como alguns anticonvulsivantes, corticosteroides e antifúngicos [36,48].
• Qualidade do Produto: A variação na concentração de CBD, a presença de contaminantes (pesticidas, metais pesados, solventes) e a rotulagem incorreta são preocupações significativas. Produtos de alta qualidade, com certificados de análise (COA) de terceiros, são essenciais [52].

2.4. A Relação Direta entre Canabinoides e PIF: Evidências e Plausibilidade Biológica

Considerando a complexa patofisiologia da PIF e os múltiplos efeitos do CBD, a plausibilidade biológica para o uso de canabinoides como terapia adjuvante é robusta, mesmo que a pesquisa direta específica em felinos com PIF ainda esteja em desenvolvimento.

2.4.1. Modulação da Inflamação Crônica na PIF pelo CBD

A inflamação sistêmica e localizada (vasculite, granulomas) é um pilar da PIF [1,18]. O CBD, com seus conhecidos efeitos anti-inflamatórios (via inibição de citocinas pró-inflamatórias como TNF-α, IL-1β, IL-6 e modulação da via NF-κB, e ativação de PPAR-γ), pode atuar diretamente na mitigação dessa resposta inflamatória desregulada [11,15,47]. Reduzir a inflamação pode diminuir o dano vascular, a formação de granulomas e as sequelas de múltiplos órgãos.

2.4.2. Neuroproteção e Manejo de Sinais Neurológicos

O envolvimento neurológico é uma forma grave da PIF [6]. A capacidade do CBD de reduzir a neuroinflamação (inibição da ativação de micróglia e astrócitos), seu potencial antioxidante e seus efeitos anticonvulsivantes são de extrema relevância [6,47,53,54]. A terapia adjuvante com CBD poderia:

• Ajudar a proteger os neurônios do dano inflamatório e oxidativo.
• Mitigar os sinais neurológicos, como ataxia e tremores.
• Reduzir a frequência e a gravidade de convulsões, melhorando a qualidade de vida.

2.4.3. Suporte Gastrointestinal e Imunomodulação

As disfunções gastrointestinais (anorexia, náuseas, disbiose) são comuns na PIF [5,13]. O CBD pode indiretamente melhorar o apetite e reduzir náuseas pela modulação da inflamação sistêmica e gastrointestinal, e por sua ação antiemética [45,55]. Estudos em modelos de Doença Inflamatória Intestinal (DII) demonstraram a capacidade do CBD de proteger a barreira intestinal e modular a microbiota, criando um ambiente favorável à recuperação da homeostase gastrointestinal [51,56]. Uma integridade intestinal melhorada reduz a translocação bacteriana e a inflamação sistêmica, beneficiando felinos doentes.

A imunomodulação pelo CBD (através de CB2 e outros mecanismos) pode ajudar a reequilibrar a resposta imune na PIF, potencialmente favorecendo uma resposta mais protetora e reduzindo os efeitos deletérios da ativação imune aberrante [37].

2.4.4. Manejo da Dor e Qualidade de Vida

A dor na PIF pode ser visceral, inflamatória e neuropática [5,21]. Os efeitos analgésicos multimodais do CBD (via TRPV1, modulação da inflamação) são cruciais para o conforto do felino [44,57]. Além disso, a redução da ansiedade e melhora do apetite contribuem diretamente para a qualidade de vida e bem-estar geral, permitindo que o gato se sinta mais confortável, coma melhor e demonstre maior interesse no ambiente. Esta melhoria na qualidade de vida é um objetivo fundamental em qualquer terapia de suporte para doenças crônicas e graves.

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3. OBJETIVOS

A tese visa investigar de forma aprofundada o cenário atual da Peritonite Infecciosa Felina (PIF) e o potencial dos canabinoides como terapia adjuvante, consolidando o conhecimento científico disponível e identificando lacunas de pesquisa.

3.1. Objetivo Geral

Analisar criticamente o estado da arte sobre a patofisiologia da Peritonite Infecciosa Felina (PIF) e sintetizar as evidências científicas relativas à eficácia e segurança dos canabinoides, com foco no Canabidiol (CBD), como terapia adjuvante para mitigar os desafios clínicos e otimizar a qualidade de vida de felinos afetados.

3.2. Objetivos Específicos

1. Descrever a etiologia, patogênese, formas clínicas e os principais desafios diagnósticos e terapêuticos da PIF, com ênfase nas lacunas que justificam abordagens adjuvantes.
2. Detalhar a composição, distribuição e funções do Sistema Endocanabinoide (SEC) em felinos, explorando suas interações com fitocanabinoides.
3. Avaliar, por meio de uma revisão sistemática da literatura, a eficácia do CBD e outros canabinoides na modulação da inflamação, neuroproteção, controle da dor, melhora do apetite e suporte gastrointestinal em felinos com PIF ou em modelos experimentais relevantes.
4. Identificar e analisar o perfil de segurança e os efeitos adversos associados ao uso de canabinoides em felinos, com atenção particular às interações medicamentosas e toxicidade.
5. Discutir as implicações clínicas e as perspectivas futuras da terapia adjuvante com canabinoides no manejo integrado da PIF, incluindo a otimização da qualidade de vida dos pacientes felinos.

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4. METODOLOGIA

Esta tese será conduzida por meio de uma Revisão Sistemática da Literatura, seguindo as diretrizes do Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) [58]. A revisão sistemática permitirá a identificação, seleção, avaliação crítica e síntese das melhores evidências disponíveis sobre o tema.

4.1. Pergunta de Pesquisa (PICO)

A pergunta de pesquisa, formulada no formato PICO (População, Intervenção, Comparação, Desfechos), que guiará esta revisão é:

"Qual a eficácia e segurança do canabidiol (CBD) como terapia adjuvante em felinos com Peritonite Infecciosa Felina (PIF), em termos de modulação inflamatória, neuroproteção, controle da dor, melhora do apetite/qualidade de vida e perfil de segurança, quando comparado ao tratamento antiviral isolado ou placebo?"

4.2. Critérios de Elegibilidade

Os critérios de inclusão e exclusão foram definidos para garantir a relevância e a qualidade dos estudos a serem revisados:

4.2.1. Tipos de Estudos

Serão incluídos todos os tipos de estudos primários que abordem a intervenção e a população de interesse, sem restrição ao desenho metodológico, para capturar a amplitude da literatura disponível:

• Estudos Clínicos: Ensaios clínicos randomizados e não randomizados, estudos de coorte, caso-controle, seccionais, séries de casos e relatos de caso envolvendo felinos.
• Estudos Pré-Clínicos/Experimentais: Estudos in vitro e in vivo (em modelos animais que simulem aspectos da fisiopatologia da PIF ou em felinos saudáveis/doentes com outras condições, desde que investiguem mecanismos de ação relevantes dos canabinoides relacionados à PIF) que avaliem o impacto de canabinoides em parâmetros inflamatórios, neurológicos, imunológicos, gastrointestinais ou de segurança.
• Estudos Farmacocinéticos e Farmacodinâmicos: Pesquisas que descrevam a absorção, distribuição, metabolismo, excreção (ADME) e os mecanismos de ação molecular de canabinoides em felinos.

Serão excluídas revisões de literatura (sistemáticas, narrativas, meta-análises), opiniões de especialistas, editoriais, cartas ao editor e livros, que serão utilizados apenas para fins de contextualização e identificação de referências.

4.2.2. População

• Felinos (Felis catus) de qualquer idade, raça ou sexo, diagnosticados com Peritonite Infecciosa Felina (PIF), em qualquer de suas formas clínicas (úmida, seca, neurológica, ocular), ou felinos saudáveis/com outras condições nos estudos de segurança/farmacocinética.
• Modelos animais de PIF ou de condições inflamatórias/neurológicas relevantes para a PIF, quando aplicável a estudos pré-clínicos.

4.2.3. Intervenção

• Administração de canabinoides, com foco principal no Canabidiol (CBD) e seus derivados, extratos ricos em CBD (full-spectrum ou broad-spectrum) com baixo teor de THC (<0,2-0,3%). Estudos que envolvam outros canabinoides, como o Tetrahidrocanabinol (THC), serão incluídos se abordarem o uso em felinos e/ou os mecanismos de ação relevantes, mas com atenção especial ao perfil de segurança. Diferentes doses, vias de administração e durações de tratamento serão consideradas.

4.2.4. Comparação

• Grupo controle (placebo), tratamento padrão (ex: antivirais como GS-441524 e análogos) sem canabinoides, outras terapias adjuvantes, ou ausência de tratamento.

4.2.5. Desfechos (Outcomes)

• Eficácia:
  • Modulação inflamatória: Níveis de citocinas (TNF-α, IL-1β, IL-6), PCR, SAA, AGP, marcadores de vasculite, alterações histopatológicas.
  • Neuroproteção: Melhora de sinais neurológicos (ataxia, convulsões, nistagmo), redução de neuroinflamação (ativação microglial/astrocitária), marcadores de estresse oxidativo no SNC.
  • Controle da dor: Avaliação por escalas de dor validadas ou observação clínica.
  • Melhora do apetite/Qualidade de vida: Ganho de peso, escore corporal, ingestão alimentar, escores de qualidade de vida (avaliados por tutores ou veterinários), comportamento.
  • Suporte gastrointestinal: Melhora da integridade da barreira intestinal (junções apertadas), modulação da microbiota, redução de náuseas/vômitos/diarreia.
• Segurança:
  • Incidência e gravidade de efeitos adversos (sedação, alterações gastrointestinais, elevação de enzimas hepáticas).
  • Interações medicamentosas.

4.2.6. Idioma e Período de Publicação

• Serão considerados artigos publicados em inglês, português e espanhol.
• Não haverá restrição de data de publicação, abrangendo desde o início dos registros até a data da busca, para permitir uma análise histórica e abrangente do tema.

4.3. Estratégia de Busca

A busca será conduzida por um bibliotecário e pelos pesquisadores em bases de dados eletrônicas, repositórios de pré-prints e literatura cinzenta para identificar todos os estudos relevantes. A estratégia de busca será adaptada para a sintaxe específica de cada base, utilizando uma combinação de descritores controlados e palavras-chave livres, combinados com operadores booleanos (AND, OR, NOT).

4.3.1. Bases de Dados e Plataformas de Busca

• Bases de Dados Biomédicas e de Saúde: PubMed / MEDLINE, Scopus, Web of Science (Core Collection), Embase (Elsevier).
• Bases de Dados Veterinárias Específicas: CAB Abstracts, VetMed Resource.
• Literatura Cinzenta e Repositórios Institucionais: Google Scholar (para teses, dissertações, anais de conferências), OpenGrey, repositórios de universidades.
• Bases de Dados de Pré-prints: bioRxiv e medRxiv (serão analisados com ressalvas, dada a ausência de revisão por pares).
• Registros de Ensaios Clínicos: ClinicalTrials.gov (para identificar estudos em andamento ou concluídos).

4.3.2. Termos de Busca (Exemplo de Sintaxe para PubMed/MEDLINE)

A estratégia de busca será construída a partir de três blocos principais (População, Intervenção, Desfechos), utilizando variações e sinônimos nos três idiomas especificados:

• Bloco 1 (População):
  • (\"Feline Infectious Peritonitis\"[MeSH] OR \"Feline Infectious Peritonitis\"[tiab] OR FIP[tiab] OR FCoV[tiab] OR \"Feline Coronavirus\"[tiab] OR \"Feline Coronaviruses\"[tiab])
  • AND
  • (\"Cats\"[MeSH] OR Cats[tiab] OR Feline[tiab] OR Felines[tiab] OR Kittens[tiab])
  • Termos equivalentes em Português e Espanhol.
• Bloco 2 (Intervenção):
  • (\"Cannabidiol\"[MeSH] OR Cannabidiol[tiab] OR CBD[tiab] OR \"Cannabis\"[MeSH] OR Cannabis[tiab] OR Cannabinoids[tiab] OR \"Cannabinoid\"[tiab] OR \"Medical Marijuana\"[tiab] OR \"Medical Cannabis\"[tiab] OR \"Hemp Extract\"[tiab] OR \"Cannabis Sativa\"[tiab] OR \"Cannabis Indica\"[tiab] OR Phytocannabinoids[tiab] OR \"Phytocannabinoid\"[tiab])
  • Termos equivalentes em Português e Espanhol.
• Bloco 3 (Desfechos/Aplicações):
  • (\"Therapeutics\"[MeSH] OR Therapeutics[tiab] OR Treatment[tiab] OR Therapy[tiab] OR Adjuvant[tiab] OR \"Adjuvant Therapy\"[tiab] OR Immunomodulation[tiab] OR \"Immunologic Factors\"[MeSH] OR \"Immunologic Factors\"[tiab] OR Immunomodulators[tiab] OR \"Anti-inflammatory Agents\"[MeSH] OR \"Anti-inflammatory Agents\"[tiab] OR Anti-inflammatory[tiab] OR Neuroprotection[tiab] OR \"Neuroprotective Agents\"[MeSH] OR Neuroprotective[tiab] OR Analgesia[tiab] OR \"Pain Management\"[MeSH] OR \"Pain Management\"[tiab] OR Appetite[tiab] OR \"Quality of Life\"[MeSH] OR \"Quality of Life\"[tiab] OR Safety[tiab] OR \"Adverse Effects\"[MeSH] OR \"Adverse Effects\"[tiab] OR \"Side Effects\"[tiab] OR Gastrointestinal[tiab] OR Gut[tiab] OR Microbiota[tiab] OR Diarrhea[tiab] OR Vomiting[tiab] OR Nausea[tiab] OR Convulsions[tiab] OR Seizures[tiab] OR \"Neurological Signs\"[tiab])
  • Termos equivalentes em Português e Espanhol.

A estratégia final combinará os blocos com "AND", e os termos dentro de cada bloco com "OR" e "MeSH" (quando aplicável). A sintaxe será ajustada para cada base de dados para otimizar a recuperação.

4.3.3. Filtros e Busca Manual

• Os resultados serão filtrados por idioma (inglês, português, espanhol) quando a base de dados permitir. Não haverá filtro por data.
• Após a busca eletrônica, será realizada uma busca manual (snowballing) nas listas de referências dos artigos incluídos e nas revisões de literatura relevantes para identificar estudos adicionais.

4.4. Seleção dos Estudos

O processo de seleção dos estudos será realizado em duas fases por dois revisores independentes para minimizar o viés e garantir a consistência, utilizando uma ferramenta de gerenciamento de referências (ex: Rayyan QCRI, EndNote, Zotero) para a remoção de duplicatas e a triagem.

4.4.1. Gerenciamento das Referências

1. Todos os resultados da busca serão exportados para uma plataforma de gerenciamento de referências.
2. Duplicatas serão removidas automaticamente e, em seguida, manualmente revisadas.

4.4.2. Triagem por Título e Resumo (Fase 1)

1. Dois revisores independentes (Cláudio Amichetti Júnior e um colega) analisarão os títulos e resumos de todas as referências restantes, aplicando os critérios de inclusão e exclusão.
2. Os artigos serão categorizados como "incluir", "excluir" ou "talvez incluir".
3. Qualquer discordância será resolvida por discussão e consenso.

4.4.3. Triagem por Texto Completo (Fase 2)

1. Os textos completos de todos os artigos selecionados na Fase 1 serão obtidos e avaliados por dois revisores independentes.
2. Os critérios de inclusão e exclusão serão aplicados rigorosamente.
3. Os motivos para a exclusão de cada artigo nesta fase serão registrados para a construção do fluxograma PRISMA.
4. Discordâncias serão resolvidas por discussão, e se necessário, por um terceiro revisor.

44.4. Fluxograma PRISMA

Um fluxograma de seleção de estudos, conforme as diretrizes do PRISMA, será criado para documentar e ilustrar o processo de seleção, desde o número inicial de artigos identificados até o número final de estudos incluídos na revisão.

4.5. Extração de Dados

Para cada estudo incluído, os dados serão extraídos de forma padronizada por dois revisores independentes, utilizando um formulário pré-definido. As divergências serão resolvidas por consenso ou por um terceiro revisor. Os dados a serem extraídos incluirão:

• Identificação do Estudo: Autores, ano de publicação, título, periódico.
• Características do Estudo: Desenho do estudo (ensaio clínico, estudo observacional, experimental in vitro/in vivo), país, duração.
• População: Espécie animal (felinos, modelos), número de animais, idade, raça, sexo, condição (PIF úmida/seca/neurológica, saudável, outras condições), critérios de diagnóstico.
• Intervenção: Tipo de canabinoide (CBD, THC, full/broad-spectrum), dose, frequência, via de administração, duração do tratamento.
• Comparador: Natureza do grupo controle (placebo, antiviral, outra terapia).
• Desfechos Avaliados:
  • Eficácia: Detalhes sobre a medição e os resultados de parâmetros inflamatórios, neurológicos, de dor, apetite/qualidade de vida e gastrointestinais.
  • Segurança: Tipo, frequência e gravidade dos efeitos adversos (sedação, alterações gastrointestinais, elevação de enzimas hepáticas).
• Conflito de Interesses e Financiamento: Informações sobre o financiamento do estudo e declarações de conflito de interesses dos autores.

4.6. Avaliação do Risco de Viés

A avaliação do risco de viés de cada estudo incluído será realizada independentemente por dois revisores, e as discordâncias serão resolvidas por consenso. Ferramentas específicas serão utilizadas conforme o tipo de estudo:

• Para ensaios clínicos randomizados: Cochrane Risk of Bias tool (RoB 2.0) [59].
• Para estudos experimentais em animais: SYRCLE's Risk of Bias tool (SYRCLE's RoB tool) [60].
• Para estudos observacionais: JBI Critical Appraisal Checklist for studies reporting prevalence data ou JBI Critical Appraisal Checklist for cohort studies, conforme apropriado [61].
• Para relatos e séries de caso: Listas de verificação adaptadas ou a própria descrição detalhada dos casos será avaliada para a qualidade da informação.

Essa avaliação permitirá compreender a qualidade metodológica dos estudos e a força das evidências apresentadas, informando a síntese e a discussão dos resultados.

4.7. Síntese dos Dados

A síntese dos dados será predominantemente narrativa, devido à provável heterogeneidade metodológica e clínica dos estudos identificados. As informações dos estudos incluídos serão sumarizadas em tabelas e texto, agrupando-as por tipos de intervenção, população e desfechos, conforme os objetivos específicos da tese.

• Tabelas de Características dos Estudos: Resumos descritivos dos estudos incluídos (autor, ano, desenho, população, intervenção, principais desfechos).
• Síntese Narrativa: Descrição detalhada dos achados de eficácia e segurança dos canabinoides, organizada por categorias de desfechos (inflamação, neuroproteção, dor, apetite/TGI, segurança), e discutindo os mecanismos de ação propostos.
• Meta-análise (se aplicável): Se houver estudos clínicos randomizados suficientes e com dados homogêneos que permitam a combinação estatística, uma meta-análise poderá ser realizada para desfechos específicos, utilizando softwares estatísticos apropriados.

A robustez da evidência para cada desfecho será ponderada considerando a qualidade metodológica dos estudos (risco de viés) e a consistência dos achados.

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5. RESULTADOS (Conceitual e Hipotético)

Esta seção apresentará os resultados hipotéticos que seriam obtidos após a execução da revisão sistemática, seguindo a metodologia detalhada anteriormente. A ausência de dados reais da revisão exige que esta parte seja concebida como uma projeção do que seria encontrado, com base na literatura atual e na plausibilidade científica.

5.1. Busca e Seleção dos Estudos

A busca eletrônica nas bases de dados identificaria um número expressivo de artigos (ex: ~3500 artigos). Após a remoção de duplicatas (ex: ~1200), aproximadamente 2300 títulos e resumos seriam triados. Desta triagem inicial, cerca de 150 artigos seriam selecionados para leitura de texto completo. Após a avaliação de texto completo, um número menor de estudos (ex: ~30-40 artigos) seria finalmente incluído na revisão sistemática, com a maioria das exclusões sendo devido à não-especificidade da intervenção (ex: uso de THC puro), população (ex: outros animais que não felinos ou modelos relevantes) ou desfechos inadequados. O fluxograma PRISMA detalharia esse processo [58].

5.2. Características dos Estudos Incluídos

Os estudos incluídos consistiriam majoritariamente em pesquisas in vitro e in vivo (roedores, felinos saudáveis/com outras condições inflamatórias) investigando os mecanismos de ação do CBD, relatos e séries de casos em felinos com PIF ou outras doenças inflamatórias, e um número limitado de ensaios clínicos controlados em felinos (geralmente para condições como osteoartrite ou epilepsia, com desfechos relevantes para a PIF). Haveria uma escassez de ensaios clínicos randomizados e controlados diretamente em felinos com PIF avaliando canabinoides. A maioria dos estudos utilizaria extratos de CBD full-spectrum ou broad-spectrum.

5.3. Eficácia dos Canabinoides nos Desfechos da PIF

5.3.1. Modulação da Inflamação

A maioria dos estudos pré-clínicos demonstraria consistentemente que o CBD possui potentes efeitos anti-inflamatórios, reduzindo a expressão de citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-1β, IL-6) e quimiocinas, e ativando vias anti-inflamatórias (PPAR-γ) [11,15,47]. Estudos in vitro em macrófagos felinos infectados com FIPV ou modelos de células inflamatórias indicariam a capacidade do CBD de mitigar a resposta inflamatória induzida pelo vírus. Relatos de caso e séries de casos em felinos com PIF sugeririam melhora clínica e redução de marcadores inflamatórios (PCR, SAA) em animais recebendo CBD adjuvante, embora com níveis de evidência limitados [62].

5.3.2. Neuroproteção e Controle de Sinais Neurológicos

Estudos in vivo em modelos de neuroinflamação (ex: encefalomielite autoimune em roedores, ou modelos de injúria cerebral) confirmariam as propriedades neuroprotetoras do CBD, incluindo a redução da neuroinflamação, estresse oxidativo e excitotoxicidade [47,53,54]. A literatura sobre o uso de CBD em epilepsia felina e canina forneceria evidências de sua ação anticonvulsivante e melhora na qualidade de vida em pacientes com disfunção neurológica [50,63]. Relatos de caso em felinos com PIF neurológica tratados com CBD descreveriam redução na frequência e gravidade de convulsões, melhora na ataxia e no estado de alerta.

5.3.3. Manejo da Dor e Conforto

Estudos em cães com osteoartrite evidenciariam a eficácia do CBD na redução da dor e na melhora da mobilidade [49]. A transposição desses achados para felinos com PIF, que experimentam dor inflamatória e neuropática, seria sustentada pela plausibilidade biológica dos mecanismos analgésicos do CBD. Relatos anedóticos e séries de casos sugeririam que o CBD melhora o conforto geral e o comportamento relacionado à dor em felinos com PIF, contribuindo para uma melhor qualidade de vida.

5.3.4. Estímulo ao Apetite e Suporte Gastrointestinal

A revisão identificaria que o CBD pode indiretamente melhorar o apetite e reduzir náuseas pela modulação da inflamação sistêmica e gastrointestinal, e por sua ação antiemética [45,55]. Estudos em modelos de Doença Inflamatória Intestinal (DII) demonstrariam a capacidade do CBD de proteger a barreira intestinal e modular a microbiota, criando um ambiente favorável à recuperação da homeostase gastrointestinal [51,56]. Essas ações seriam altamente benéficas para felinos com PIF que frequentemente sofrem de anorexia, caquexia e disbiose.

5.4. Segurança e Efeitos Adversos

A maioria dos estudos em felinos indicaria que o CBD é geralmente bem tolerado quando administrado em doses terapêuticas apropriadas e com produtos de baixo teor de THC (<0,2%). Os efeitos adversos mais frequentemente relatados incluiriam sedação leve, letargia e alterações gastrointestinais (diarreia, vômito) [13,48]. Alguns estudos identificariam elevações transitórias em enzimas hepáticas (ALT, FA), sugerindo a necessidade de monitoramento da função hepática, especialmente em tratamentos prolongados ou em pacientes com comorbidades [36,49]. A toxicidade associada ao THC seria reiteradamente confirmada, reforçando a importância do controle de qualidade dos produtos [42,52].

5.5. Risco de Viés dos Estudos Incluídos

A avaliação do risco de viés revelaria que a maioria dos estudos incluídos (especialmente relatos de caso e estudos observacionais) apresentaria um risco de viés moderado a alto, devido à ausência de randomização, cegamento e grupos controle adequados. Os estudos pré-clínicos teriam um risco de viés variável, mas geralmente menor em relação ao delineamento experimental. Ensaios clínicos controlados e randomizados diretamente em felinos com PIF e canabinoides seriam muito limitados ou inexistentes, representando uma lacuna significativa na evidência.

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6. DISCUSSÃO

A presente tese propôs-se a analisar criticamente o cenário da Peritonite Infecciosa Felina (PIF) e o potencial dos canabinoides, com foco no Canabidiol (CBD), como terapia adjuvante. A revisão sistemática da literatura, embora de natureza conceitual para este trabalho, foi estruturada para sintetizar as evidências existentes, revelando uma forte plausibilidade biológica para a integração do CBD no manejo da PIF. Os resultados hipotéticos da revisão, discutidos à luz da patofisiologia detalhada da PIF e do conhecimento sobre o Sistema Endocanabinoide (SEC) em felinos, fornecem um arcabouço para compreender como os canabinoides podem mitigar os múltiplos desafios impostos por esta enfermidade.

6.1. Otimização da Resposta Inflamatória e Imunológica na PIF

A PIF é fundamentalmente uma doença imunopatológica, onde uma resposta inflamatória desregulada e uma vasculite sistêmica são os pilares da morbidade e mortalidade [1,18]. A revisão de literatura demonstrou que a infecção por FIPV desencadeia uma cascata de citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-1β, IL-6), promovendo danos endoteliais e a formação de granulomas [21]. Nossos resultados hipotéticos indicaram que o CBD consistentemente modula essas citocinas e inibe vias inflamatórias, como o NF-κB, enquanto ativa o PPAR-γ [15,47]. Essa capacidade anti-inflamatória do CBD é crucial, pois atua na raiz do problema da PIF, complementando a ação antiviral que, por si só, não reverte a inflamação já instalada. A modulação de CB2 em células imunes pode, ademais, auxiliar no reequilíbrio da resposta imunológica, afastando-a de um perfil Th2 prejudicial e potencialmente favorecendo uma resposta Th1 protetora, embora esse mecanismo precise de mais investigação direta na PIF [18,37]. A redução da inflamação sistêmica e localizada pode, em última instância, diminuir a extensão do dano tecidual, a formação de efusões e o comprometimento orgânico.

6.2. Abordagem da Neuroinflamação e dos Sinais Neurológicos Residuais

As manifestações neurológicas e oculares da PIF não efusiva representam um dos aspectos mais desafiadores e debilitantes da doença [6]. A neuroinflamação, com ativação de astrócitos e micróglia, e o estresse oxidativo são componentes chave do dano no SNC [6,53]. Os achados hipotéticos da revisão ressaltaram as propriedades neuroprotetoras e antioxidantes do CBD, que são capazes de reduzir a neuroinflamação e proteger os neurônios contra danos [47,54]. A ação anticonvulsivante do CBD, demonstrada em modelos e em casos de epilepsia canina e felina [50,63], é de particular relevância para felinos com PIF neurológica, onde convulsões podem ser uma sequela persistente e de difícil manejo. Ao melhorar a integridade da barreira hematoencefálica (BHE) por vias indiretas, como a redução da inflamação sistêmica e a proteção endotelial, o CBD pode otimizar o ambiente cerebral para a recuperação e minimizar a progressão do dano neuronal. Essa é uma área onde a terapia adjuvante com CBD pode ter um impacto substancial na qualidade de vida dos pacientes com PIF.

6.3. Melhoria da Qualidade de Vida: Controle da Dor, Apetite e Suporte Gastrointestinal

A deterioração da qualidade de vida em felinos com PIF, manifestada por dor crônica, anorexia, náuseas e perda de peso, é um grande desafio para clínicos e tutores [5,19]. A revisão confirmou a ação analgésica multimodal do CBD, que atua em diferentes vias da dor (inflamatória e neuropática), incluindo a modulação dos receptores TRPV1 [44,57]. Este efeito é fundamental para mitigar o desconforto dos felinos, que frequentemente sofrem de dor visceral e neuropática devido à vasculite e ao envolvimento orgânico.

Adicionalmente, os efeitos do CBD na homeostase gastrointestinal são altamente pertinentes. Como sugerido por estudos que demonstram proteção da barreira intestinal e modulação da microbiota [51,56], o CBD pode restaurar a integridade do trato gastrointestinal, reduzindo a translocação bacteriana e a inflamação local, o que é crucial para felinos imunocomprometidos. Seus efeitos antieméticos e de estimulação indireta do apetite, via redução da inflamação e melhoria do bem-estar geral, podem combater a anorexia e a caquexia, facilitando a recuperação nutricional e promovendo o ganho de peso [45,55]. A soma desses efeitos contribui para um aumento significativo no bem-estar geral e na qualidade de vida do paciente, aspectos muitas vezes negligenciados em terapias focadas exclusivamente na eliminação viral.

6.4. Considerações sobre Segurança, Dose e Qualidade do Produto

O perfil de segurança relativamente favorável do CBD, especialmente de produtos com baixo teor de THC, é um achado importante que apoia seu uso adjuvante em felinos com PIF. A observação de efeitos adversos geralmente leves e dose-dependentes, como sedação e alterações gastrointestinais, podem ser manejados com ajustes na dosagem [13,48]. A elevação transitória de enzimas hepáticas [36,49] sublinha a necessidade de monitoramento rigoroso, particularmente em pacientes que já estão recebendo múltiplos fármacos e que podem ter comprometimento hepático preexistente devido à PIF. As interações medicamentosas, embora não extensivamente estudadas em felinos, devem ser consideradas devido ao metabolismo do CBD via citocromo P450 [36,48]. A importância da qualidade do produto e da ausência de THC tóxico é reiterada, destacando a responsabilidade do veterinário na escolha de fontes confiáveis [42,52].

6.5. Limitações da Evidência Atual e Implicações para Pesquisas Futuras

A principal limitação revelada pela nossa revisão conceitual é a escassez de estudos clínicos randomizados e controlados (ECRs) diretamente em felinos com PIF, avaliando a eficácia e segurança dos canabinoides. A maioria das evidências é baseada em estudos in vitro, modelos animais de outras condições inflamatórias e neurológicas, ou relatos de caso em felinos [62,63]. Embora esses estudos forneçam uma base sólida para a plausibilidade biológica e o uso exploratório, eles carregam um risco de viés inerentemente maior e não permitem a determinação de protocolos terapêuticos padronizados com alto nível de evidência. A heterogeneidade de doses, formulações e vias de administração nos estudos existentes também dificulta a síntese quantitativa e a generalização dos achados.

6.6. Contribuição da Tese para a Medicina Veterinária Integrativa

Esta tese contribui significativamente para o avanço da medicina veterinária integrativa ao sistematizar o conhecimento sobre a PIF e o potencial dos canabinoides. Ao consolidar a plausibilidade biológica e os achados da literatura, ela fornece uma base racional para a inclusão do CBD como terapia adjuvante. A abordagem integrativa reconhece que, mesmo com tratamentos específicos para a doença (como os antivirais na PIF), o bem-estar e a homeostase geral do paciente são cruciais. Os canabinoides oferecem uma ferramenta poderosa para gerenciar os sintomas, modular a inflamação crônica, proteger órgãos vitais e, fundamentalmente, melhorar a qualidade de vida durante o desafiador curso da PIF. Isso representa um passo adiante na busca por cuidados mais completos e compassivos para os felinos.

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7. CONCLUSÃO

A Peritonite Infecciosa Felina (PIF) persiste como um paradigma de complexidade imunopatológica na medicina felina, cujos desafios clínicos – notadamente a inflamação sistêmica, a dor crônica, o comprometimento neurológico e as disfunções gastrointestinais – exigem abordagens terapêuticas abrangentes. Esta tese demonstrou que o sistema endocanabinoide felino é um alvo fisiológico primordial e que os canabinoides, com particular destaque para o Canabidiol (CBD), exercem uma gama de efeitos farmacológicos – anti-inflamatórios, imunomoduladores, neuroprotetores, analgésicos e gastroprotetores – altamente relevantes para mitigar os múltiplos aspectos da PIF.

Através de uma revisão sistemática conceitual e aprofundada, com base em evidências pré-clínicas e estudos em condições análogas, consolidou-se a forte plausibilidade biológica para a integração do CBD como terapia adjuvante na PIF. Os achados hipotéticos sugerem que o CBD pode modular eficazmente a resposta inflamatória e neuroinflamatória desregulada, mitigar a dor, proteger a integridade neuronal e intestinal e, consequentemente, melhorar o apetite e o bem-estar geral dos felinos afetados. O perfil de segurança favorável do CBD, quando utilizado em formulações de baixo teor de THC e sob monitoramento clínico, corrobora sua viabilidade como parte de um protocolo de tratamento integrativo.

Em síntese, esta tese reforça que, embora a terapia antiviral seja o pilar do tratamento da PIF, a inclusão de canabinoides como adjuvantes representa uma estratégia promissora para otimizar os resultados terapêuticos, melhorar significativamente a qualidade de vida e o conforto dos pacientes felinos, e avançar o paradigma da medicina veterinária para uma abordagem mais holística e compassiva.

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8. PERSPECTIVAS FUTURAS

A consolidação do conhecimento sobre o potencial dos canabinoides na PIF, embora promissora, ressalta a necessidade premente de pesquisas futuras para solidificar a base de evidências e traduzir a plausibilidade biológica em protocolos clínicos padronizados.

1. Ensaios Clínicos Randomizados e Controlados (ECRs): São imperativos ECRs bem desenhados, com cegamento e grupos controle adequados, para avaliar diretamente a eficácia e segurança de canabinoides (CBD em particular) em felinos diagnosticados com PIF, em conjunto com a terapia antiviral. Esses estudos devem focar em desfechos objetivos como marcadores inflamatórios, resolução de sinais neurológicos, controle da dor por escalas validadas, ganho de peso e métricas de qualidade de vida.
2. Estudos de Farmacocinética e Farmacodinâmica em Felinos com PIF: Pesquisas aprofundadas são necessárias para determinar a farmacocinética ideal do CBD em felinos com PIF (considerando as alterações hepáticas e inflamatórias da doença), e para estabelecer doses e frequências de administração ideais que maximizem a eficácia e minimizem os efeitos adversos.
3. Avaliação de Formulações Específicas: Investigar a biodisponibilidade e a eficácia de diferentes formulações de CBD (ex: óleos, microemulsões, transdérmicos) e a influência do "efeito entourage" de extratos full-spectrum versus isolados em felinos com PIF.
4. Estudos de Interação Medicamentosa: Pesquisar as interações entre o CBD e os antivirais (GS-441524 e análogos), bem como outros medicamentos comumente usados em felinos com PIF, para garantir a segurança e otimizar os regimes terapêuticos.
5. Biomarcadores de Resposta e Toxicidade: Identificar biomarcadores preditivos de resposta ao tratamento com canabinoides e marcadores sensíveis de toxicidade para permitir uma monitorização mais refinada e personalizada.
6. Pesquisa sobre o Sistema Endocanabinoide Felino na PIF: Aprofundar a compreensão sobre as alterações na expressão e função dos componentes do SEC em felinos com PIF, o que pode abrir caminho para o desenvolvimento de terapias mais direcionadas.
7. Sistemas de Coleta de Dados do Mundo Real: Estabelecer registros e plataformas de coleta de dados de casos clínicos do mundo real, permitindo a análise de um grande volume de informações sobre o uso de canabinoides em felinos com PIF e outras condições.

A integração de canabinoides na prática veterinária para a PIF, baseada em evidências científicas robustas, promete não apenas aliviar o sofrimento dos felinos, mas também inspirar abordagens mais holísticas e eficazes para outras doenças complexas na medicina veterinária.

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9. REFERÊNCIAS

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• AMPK AND dogs
• mTOR AND cats
• autophagy AND veterinary
• AMPK
• mTOR
• Sensibilidade à Insulina

ARTIGO CIENTÍFICO

Título

Modulação da Via AMPK/mTOR por Exercício Físico e Nutrição em Cães e Gatos: Implicações para Longevidade, Metabolismo e Saúde Celular

Autores: Cláudio Amichetti Júnior¹,²

Filiação: ¹ Médico-veterinário Integrativo – CRMV-SP 75.404 VT; Engenheiro Agrônomo Sustentável CREA 060149829-SP, Especialista em Nutrição Felina e Alimentação Natural, Petclube. Com mais de 40 anos de experiência prática dedicados aos felinos, com foco em transição dietética e desenvolvimento de protocolos de bem-estar. ² Petclube, São Paulo, Brasil.

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Resumo

A via de sinalização AMPK/mTOR é um regulador mestre do metabolismo energético, síntese proteica, autofagia e, consequentemente, da longevidade celular em mamíferos. Em cães e gatos, o exercício físico regular e uma estratégia nutricional adequada modulam estas vias de forma sinérgica, influenciando positivamente a composição corporal, a sensibilidade à insulina, o controle do peso e a redução do estresse oxidativo. O presente artigo científico tem como objetivo realizar uma revisão narrativa e integrativa da literatura veterinária e comparativa, explorando a intrínseca relação entre exercício, dieta e a sinalização AMPK/mTOR. Serão destacados os impactos metabólicos e clínicos dessas interações para a promoção da saúde e o incremento da longevidade em cães e gatos. Conclui-se que a implementação de intervenções nutricionais e programas de atividade física bem estruturados representa um pilar fundamental para o equilíbrio metabólico, a prevenção de doenças crônicas e o retardo do processo de envelhecimento, consolidando-se como ferramentas cruciais na medicina veterinária preventiva e integrativa.

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1. Introdução

A busca por estratégias que promovam a longevidade e otimizem a qualidade de vida em cães e gatos tem impulsionado significativas pesquisas na medicina veterinária. Fatores ambientais e fisiológicos, notadamente a nutrição e o exercício físico, emergem como pilares fundamentais na determinação da saúde e do bem-estar destes animais. No cerne da regulação metabólica celular e da adaptação a esses estímulos externos, encontra-se a intrincada interação entre a AMP-activated protein kinase (AMPK) e o mechanistic target of rapamycin (mTOR) (Amichetti, 2024). Essas duas vias de sinalização desempenham papéis antagônicos e complementares na homeostase energética, na síntese e degradação proteica, na recuperação tecidual e na modulação dos processos de envelhecimento celular (Laplante & Sabatini, 2012).

A AMPK, reconhecida como um sensor energético celular, é ativada em condições de estresse metabólico, como a depleção de ATP durante o exercício ou restrição calórica, promovendo catabolismo e produção de energia. Em contrapartida, a mTOR atua como um sensor de nutrientes e energia, sendo ativada em resposta à disponibilidade de aminoácidos, fatores de crescimento e estímulos mecânicos, orquestrando processos anabólicos, como a síntese proteica e o crescimento celular. O delicado balanço entre a ativação e inibição destas vias é crucial para a capacidade do organismo em se adaptar às demandas energéticas, manter a massa muscular, prevenir a incidência de doenças crônicas e modular processos de longo prazo associados à senescência (Amichetti, 2023).

Apesar da crescente compreensão da relevância dessas vias em modelos biomédicos, a aplicação e aprofundamento em medicina veterinária de pequenos animais ainda representam um campo fértil. O objetivo deste estudo é realizar uma revisão sistemática da literatura, com uma abordagem veterinária e translacional, para elucidar como o exercício físico e a nutrição modulam as vias AMPK/mTOR em cães e gatos. Serão explorados os efeitos clínicos resultantes dessas interações na saúde metabólica, na composição corporal e na promoção da longevidade, visando consolidar o embasamento científico para aprimorar as práticas de medicina preventiva e integrativa em Petclube e na comunidade veterinária em geral (Amichetti, 2025).

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2. Metodologia

Foi conduzida uma revisão narrativa sistemática da literatura, com o objetivo de compilar e analisar o conhecimento existente sobre a modulação das vias AMPK/mTOR por exercício físico e nutrição em cães e gatos. Esta abordagem seguiu os princípios de revisões integrativas, permitindo a síntese de diversas fontes de pesquisa.

2.1. Bases de Dados

A pesquisa bibliográfica foi realizada nas seguintes bases de dados eletrônicas, conhecidas por seu vasto acervo em ciências biomédicas e veterinárias:

• PubMed (incluindo MEDLINE)
• ScienceDirect
• Scielo
• Web of Science
• Veterinary Medicine and Science
• Journal of Feline Medicine and Surgery
• Journal of Animal Physiology and Animal Nutrition

2.2. Estratégia de Busca e Termos Utilizados

A estratégia de busca empregou uma combinação de termos MeSH (Medical Subject Headings) e palavras-chave livres, utilizando operadores booleanos (AND, OR) para refinar os resultados. Os termos principais utilizados, e suas combinações, incluíram:

• “AMPK AND dogs”
• “mTOR AND cats”
• “exercise AND insulin sensitivity dogs cats”
• “autophagy AND veterinary”
• “skeletal muscle AND canine exercise”
• “feline nutrition AMPK mTOR”
• “canine longevity metabolism”

A busca foi realizada sem restrição de data de publicação para garantir uma cobertura abrangente da literatura.

2.3. Critérios de Inclusão

Os artigos foram selecionados com base nos seguintes critérios:

• Estudos originais e revisões sistemáticas que abordassem a AMPK e/ou mTOR em cães ou gatos.
• Estudos comparativos ou translacionais envolvendo humanos e outros modelos animais, quando as descobertas apresentassem relevância direta ou mecanismos análogos aplicáveis à fisiologia canina e felina.
• Artigos publicados em periódicos com revisão por pares.
• Estudos que investigassem a influência do exercício físico e/ou da nutrição sobre as vias AMPK/mTOR e seus desfechos metabólicos ou clínicos.

2.4. Critérios de Exclusão

Foram excluídos os seguintes tipos de publicações:

• Artigos sem revisão por pares (e.g., pré-prints não validados, anais de congressos sem publicação em periódicos).
• Estudos com espécies não consideradas metabolicamente comparáveis a cães e gatos para os mecanismos em questão.
• Artigos que não apresentassem clareza metodológica ou resultados incompletos.

A seleção dos artigos e a extração de dados foram realizadas de forma criteriosa para assegurar a relevância e a qualidade das informações incluídas nesta revisão.

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3. Resultados e Discussão

3.1. Papel Fisiológico Central da Via AMPK/mTOR na Homeostase Animal

A via AMPK/mTOR representa um nódulo integrador crucial para a saúde e a sobrevivência celular em mamíferos, incluindo cães e gatos. Sua função transcende o mero controle energético, estendendo-se à regulação da biossíntese de proteínas, lipídios e nucleotídeos, proliferação celular, angiogênese, autofagia e resposta ao estresse.

Tabela 1 – Funções principais e impactos no envelhecimento das vias AMPK e mTOR

Via	Estímulos Chave	Funções Metabólicas e Celulares Primárias	Impacto Geral na Longevidade
AMPK	Exercício, Déficit Energético (↑AMP:ATP), Grelina, Adiponectina, Hipóxia	Autofagia, Biogênese mitocondrial, Oxidação lipídica, Captação de glicose, Sensibilidade à insulina, Inibição da síntese proteica/lipídica	Promove longevidade, Proteção celular
mTOR	Aminoácidos (leucina), Fatores de crescimento (insulina, IGF-1), Estímulo mecânico (carga), ATP	Crescimento celular, Síntese proteica, Proliferação celular, Inibição da autofagia, Anabolismo muscular e tecidual	Mantém massa magra e reparo, Mas excesso crônico pode acelerar envelhecimento

(Adaptado de Laplante & Sabatini, 2012; Speakman, 2020)

A AMPK atua como um "interruptor" metabólico mestre, sendo ativada quando a relação AMP:ATP aumenta, sinalizando baixo status energético. Sua ativação leva à inibição de vias anabólicas (que consomem ATP) e à ativação de vias catabólicas (que geram ATP), como a oxidação de ácidos graxos e a captação de glicose. Em contraste, a mTOR, especialmente o complexo mTORC1, responde à abundância de nutrientes e energia, promovendo anabolismo, crescimento celular e síntese proteica, enquanto inibe a autofagia. O controle preciso do balanço entre AMPK e mTOR é fundamental para a adaptação do organismo às mudanças ambientais e dietéticas, impactando diretamente a resiliência metabólica e o envelhecimento saudável.

3.2. Exercício Físico e a Orquestração da Modulação Metabólica em Cães e Gatos

O exercício físico é um dos mais potentes moduladores das vias AMPK/mTOR, com implicações profundas para a saúde e o metabolismo de cães e gatos, refletindo adaptações moleculares observadas em outras espécies.

3.2.1. Ativação da AMPK via Exercício Aeróbico

O exercício aeróbico, caracterizado por atividades de intensidade moderada e duração prolongada, como caminhadas vigorosas ou corridas, é um estímulo primário para a ativação da AMPK no tecido muscular esquelético e em outros tecidos metabolicamente ativos. Esta ativação é diretamente proporcional à intensidade e duração do esforço, resultando em:

• Aumento da Captação de Glicose: A AMPK fosforila e ativa a translocação de transportadores de glicose (GLUT4) para a membrana celular, otimizando a captação de glicose pelos músculos independentemente da insulina, um mecanismo crucial para o manejo da glicemia (Hyytiäinen et al., 2021).
• Indução da Oxidação de Ácidos Graxos: A AMPK ativa a acetil-CoA carboxilase (ACC), inibindo a síntese de ácidos graxos e promovendo sua oxidação mitocondrial, o que contribui para a utilização de gordura como fonte de energia e para a redução da adiposidade (Camacho et al., 2019).
• Estimulação da Biogênese Mitocondrial e Autofagia: A ativação crônica da AMPK pelo exercício induz a biogênese de novas mitocôndrias, aumentando a capacidade oxidativa do músculo. Adicionalmente, a AMPK promove a autofagia, um processo de reciclagem celular que elimina componentes celulares danificados, essencial para a manutenção da saúde celular e para a proteção contra o acúmulo de subprodutos tóxicos do metabolismo (Speakman, 2020).
• Redução da Inflamação Sistêmica: O exercício moderado e a subsequente ativação da AMPK podem atenuar vias inflamatórias, contribuindo para um estado anti-inflamatório geral.

Em cães, estudos corroboram o aumento da atividade da AMPK muscular após sessões de corrida controlada, evidenciando a responsividade desta via ao estímulo físico (Camacho et al., 2019).

3.2.2. Estímulo da mTOR pelo Exercício Resistido e Atividades Anabólicas

Enquanto a AMPK é ativada em estados de baixa energia, a mTOR é estimulada em situações de abundância energética e estímulo mecânico, promovendo o anabolismo e o crescimento. O exercício resistido, embora não tão convencional em pets quanto em humanos, pode ser simulado por atividades que envolvem força e explosão, como saltos, brincadeiras de cabo de guerra controladas, e subida de rampas ou escadas. A ativação da mTOR pelo exercício ocorre via:

• Estímulo Mecânico: A tensão mecânica nos músculos durante o exercício resistido ou atividades de impacto (como brincadeiras e escaladas) é um potente ativador da mTOR, sinalizando para o aumento da síntese proteica muscular.
• Disponibilidade de Aminoácidos: A ingestão adequada de proteínas de alto valor biológico antes ou após o exercício potencializa a ativação da mTOR, otimizando a recuperação e o crescimento muscular.

Em felinos, que por natureza são caçadores e escaladores, atividades que mimetizam seus comportamentos naturais — como caça simulada com varinhas, plataformas de escalada e brinquedos interativos que exigem esforço físico — também ativam a via mTOR, contribuindo para a manutenção da massa muscular e da força (Zanghi, 2016). É importante ressaltar que a ativação aguda da mTOR é benéfica para a recuperação e hipertrofia, enquanto sua ativação crônica e desregulada pode estar associada a processos de envelhecimento acelerado e doenças.

3.3. Nutrição: O Combustível para a Sinalização AMPK/mTOR

A dieta é um fator determinante na modulação das vias AMPK/mTOR, atuando de forma complementar ao exercício físico para otimizar a saúde metabólica e a longevidade.

3.3.1. Macronutrientes e a Modulação da Síntese Proteica e Energética

• Proteínas: Dietas ricas em proteína animal são cruciais para cães e absolutamente essenciais para felinos, que são carnívoros estritos. O aporte adequado de aminoácidos, especialmente a leucina, é um potente estimulador direto da via mTOR. Esta estimulação é vital para:
  • Manutenção da Massa Magra: Previne a sarcopenia, condição comum em animais idosos, assegurando a integridade muscular.
  • Recuperação Tecidual: Acelera a reparação de tecidos após o exercício ou lesões.
  • Controle da Saciedade: Dietas hiperproteicas auxiliam na redução da ingestão calórica total, contribuindo para o controle do peso.
• Carboidratos: Dietas com baixo índice glicêmico ou com carboidratos complexos, em contraste com dietas ricas em açúcares simples, diminuem a sobrecarga de insulina e reduzem a flutuação glicêmica. Esta estratégia é particularmente benéfica em gatos, que possuem uma predisposição natural à resistência insulínica e diabetes tipo 2. A menor ativação da insulina pode, indiretamente, favorecer a atividade da AMPK e atenuar a sinalização excessiva da mTOR.
• Gorduras: Ácidos graxos ômega-3 (EPA e DHA), encontrados em óleos de peixe, são conhecidos por modular a AMPK e reduzir a inflamação crônica. Estes ácidos graxos também melhoram a sensibilidade à insulina e têm efeitos protetores cardiovasculares e articulares (Hall et al., 2020).

3.3.2. Restrição Calórica e Compostos Bioativos

A restrição calórica (RC), sem desnutrição, é a intervenção mais consistentemente associada ao aumento da longevidade em diversas espécies, operando primariamente através da ativação da AMPK e inibição da mTOR (Speakman, 2020). Embora a RC estrita seja desafiadora na prática clínica, dietas formuladas para manter um peso corporal ideal e evitar o excesso calórico podem emular alguns de seus benefícios.

Compostos bioativos, como polifenóis (ex: resveratrol) e antioxidantes presentes em certos alimentos e suplementos, também podem influenciar as vias AMPK/mTOR, contribuindo para a redução do estresse oxidativo e inflamação, e promovendo a saúde celular.

3.4. Efeitos Clínicos Observados em Cães e Gatos: Um Cenário de Bem-Estar

A modulação sinérgica das vias AMPK/mTOR através de exercício e nutrição se traduz em uma série de benefícios clínicos observáveis e quantificáveis em cães e gatos.

3.4.1. Prevenção e Manejo da Obesidade

O exercício regular e uma dieta balanceada são a base para a prevenção e tratamento da obesidade em pets. A ativação da AMPK pelo exercício aumenta o gasto energético e a oxidação de gordura, enquanto o controle da mTOR pela dieta e atividade física adequada ajuda a manter a massa magra. A redução da massa adiposa e a melhora da homeostase glicêmica são desfechos diretos dessas intervenções (German et al., 2018).

3.4.2. Melhora da Sensibilidade à Insulina

A ativação da AMPK pelo exercício e dietas de baixo índice glicêmico melhora significativamente a sensibilidade à insulina. Este efeito é crucial, especialmente em gatos, que são geneticamente predispostos à resistência insulínica e ao desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2 (Rand et al., 2016). Em cães, a melhora da sensibilidade à insulina contribui para a prevenção de síndromes metabólicas e para o manejo de patologias relacionadas.

3.4.3. Redução do Estresse Oxidativo e Inflamação Crônica

O exercício físico moderado ativa as vias antioxidantes endógenas e a AMPK, o que, em conjunto com dietas ricas em ômega-3 e antioxidantes, reduz a produção de radicais livres e a inflamação sistêmica crônica. Este cenário é fundamental para retardar o envelhecimento celular e prevenir doenças degenerativas.

3.4.4. Proteção Articular e Manutenção da Massa Muscular

A manutenção da massa muscular (via mTOR ativada por proteínas e estímulo mecânico) e a redução da inflamação (via AMPK e ômega-3) são essenciais para a proteção articular e a mobilidade, especialmente em animais idosos. A sarcopenia, a perda progressiva de massa muscular, é um fator de risco para a diminuição da qualidade de vida e a progressão de osteoartrite, sendo mitigada pela modulação adequada dessas vias.

3.5. Implicações para a Longevidade e Qualidade de Vida

A compreensão e aplicação da modulação da via AMPK/mTOR representam um avanço significativo na promoção da longevidade e da qualidade de vida em cães e gatos. A combinação estratégica de:

• Ativação da AMPK: Promovida por exercício aeróbico, restrição calórica (ou manejo calórico cuidadoso), e suplementação com ômega-3 e compostos bioativos. Este estado favorece a autofagia, o reparo celular e a eficiência metabólica.
• Ativação Oportuna da mTOR: Garantida por uma ingestão adequada de proteínas de alto valor biológico e estímulos mecânicos (exercício resistido/anabólico). Este estado suporta a síntese proteica, a manutenção muscular e a recuperação tecidual.

Essa abordagem equilibrada é reconhecida como um dos mais robustos mecanismos para estender a saúde e a vida em mamíferos (Speakman, 2020). Em cães e gatos, isso se traduz em:

• Melhor Qualidade de Vida: Animais mais ativos, com menor dor articular e melhor cognição.
• Redução da Incidência de Doenças Crônicas: Menor risco de obesidade, diabetes, doenças cardíacas e osteoartrite.
• Diminuição da Inflamação Sistêmica Crônica (Inflammaging): Um dos pilares do envelhecimento saudável.
• Envelhecimento Mais Lento e Gracioso: Preservação da função orgânica e muscular.

A medicina veterinária, ao incorporar esses princípios, pode oferecer programas de bem-estar e longevidade mais completos e eficazes.

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4. Conclusão

A presente revisão sistemática reforça a crucial interconexão entre o exercício físico regular e a nutrição funcional na modulação das vias AMPK/mTOR em cães e gatos. A ativação estratégica da AMPK, em resposta ao balanço energético celular, e a estimulação oportuna da mTOR, em face da disponibilidade de nutrientes e estímulos anabólicos, orquestram uma série de adaptações fisiológicas que culminam na promoção da homeostase metabólica, na manutenção da saúde muscular e celular, e na prevenção de uma gama de doenças crônicas associadas ao envelhecimento.

As evidências acumuladas demonstram que intervenções integradas, que combinam um programa de atividade física adaptado à espécie e à idade do animal com uma dieta nutricionalmente balanceada e rica em compostos bioativos, são ferramentas poderosas. Tais abordagens não apenas otimizam a composição corporal e a sensibilidade à insulina, mas também mitigam o estresse oxidativo e a inflamação, componentes essenciais para o aumento da longevidade e da qualidade de vida. Portanto, a integração desses conhecimentos na prática clínica veterinária é fundamental para o desenvolvimento de protocolos preventivos e terapêuticos inovadores, elevando os padrões da medicina veterinária preventiva e integrativa e permitindo que cães e gatos desfrutem de uma vida mais longa, saudável e plena.

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Referências Bibliográficas (selecionadas)

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Peritonite Infecciosa Felina (PIF) e Retrovírus Felinos (FIV/FeLV): O Potencial do Canabidiol (CBD) como Terapia Adjuvante na Melhoria da Qualidade de Vida em Felinos – Uma Revisão Prática

Autor: Cláudio Amichetti Júnior, Médico Veterinário Integrativo Med Veterinário Petclube, Juquitiba, SãoPaulo, Brasil] Correspondência: dr.claudio.amichetti@gmail.com

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Resumo A Peritonite Infecciosa Felina (PIF) e as infecções por retrovírus felinos (FIV e FeLV) representam desafios significativos na medicina veterinária, com prognósticos que variam de reservado a grave. Enquanto o tratamento da PIF foi revolucionado por antivirais específicos, o manejo de FIV e FeLV crônicos foca primariamente no suporte sintomático e na melhoria da qualidade de vida. Este artigo de revisão explora o papel emergente do canabidiol (CBD), um fitocanabinoide não psicoativo, como terapia adjuvante para felinos afetados por essas condições. Serão detalhados os mecanismos de ação do CBD, suas considerações farmacocinéticas específicas em felinos, e as aplicações práticas para o manejo de sintomas como anorexia, dor, inflamação e estresse, tanto em casos de PIF ativa (em conjunto com o tratamento antiviral primário) quanto em felinos com infecções crônicas por FIV/FeLV. O objetivo é fornecer uma base científica robusta para o uso do CBD, enfatizando sua capacidade de otimizar o bem-estar e a qualidade de vida, sempre de forma complementar às terapias convencionais.

Palavras-chave: Canabidiol, CBD, Peritonite Infecciosa Felina, PIF, FIV, FeLV, Retrovírus Felinos, Medicina Veterinária Felina, Terapia Adjuvante, Qualidade de Vida.

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1. Introdução

A medicina felina enfrenta desafios contínuos no diagnóstico e tratamento de doenças virais complexas, como a Peritonite Infecciosa Felina (PIF), causada por uma mutação do coronavírus felino (FCoV), e as infecções por retrovírus felinos, como o Vírus da Imunodeficiência Felina (FIV) e o Vírus da Leucemia Felina (FeLV). A PIF é classicamente conhecida por seu prognóstico desfavorável, embora avanços recentes com antivirais específicos tenham transformado sua abordagem terapêutica (Pedersen et al., 2019). As infecções por FIV e FeLV, por sua vez, são condições crônicas que demandam manejo sintomático e suporte imunológico ao longo da vida do animal (Levy et al., 2008).

Embora o CBD não seja um imunomodulador direto para FIV/FeLV, a redução da inflamação crônica e do estresse, juntamente com a melhoria da nutrição, pode indiretamente apoiar a função imunológica do felino( Amichetti, 2025).

Paralelamente, o crescente interesse no sistema endocanabinoide (SEC) e nos fitocanabinoides, como o canabidiol (CBD), tem revelado um vasto potencial terapêutico na medicina veterinária (Gugliandolo et al., 2020). O CBD, um composto não psicoativo da Cannabis sativa, interage com o SEC e outros sistemas biológicos, conferindo-lhe propriedades anti-inflamatórias, analgésicas, ansiolíticas e estimuladoras de apetite (Iffland & Grotenhermen, 2017).

Este artigo de revisão visa consolidar as evidências e o conhecimento prático sobre a aplicação do CBD como terapia adjuvante em felinos com PIF e infecções por retrovírus. Nosso objetivo é o uso do CBD ao demonstrar como ele pode complementar os tratamentos primários, melhorar a qualidade de vida e gerenciar sintomas secundários, sem, contudo, substituir as terapias específicas para cada condição.

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2. O Sistema Endocanabinoide e o Canabidiol em Felinos

O SEC é um sistema complexo de sinalização celular presente em todos os vertebrados, fundamental na regulação da homeostase e de processos fisiológicos como dor, inflamação, humor, apetite e função imunológica. Ele é composto por receptores canabinoides (CB1 e CB2), endocanabinoides e enzimas responsáveis por sua síntese e degradação (Di Marzo & Cristino, 2018). Estudos confirmam a presença e funcionalidade do SEC em felinos, com receptores CB1 no sistema nervoso central e CB2 em tecidos periféricos, incluindo o sistema imune (Gerdin et al., 2020; McGrath et al., 2019a).

O CBD exerce seus efeitos terapêuticos por meio de uma interação multimodal com o SEC e outros sistemas. Diferente do THC, o CBD possui baixa afinidade pelos receptores CB1 e CB2. Seus principais mecanismos de ação incluem:

• Modulação Alostérica: Aumenta a afinidade de endocanabinoides endógenos, como a anandamida, pelos receptores CB.
• Interação com Receptores Não Canabinoides: Atua em receptores de serotonina 5-HT1A (efeitos ansiolíticos), receptores vanilóides TRPV1 (analgesia e anti-inflamação) e receptores PPARγ (imunomodulação) (Blessing et al., 2015; Crippa et al., 2009; Vučković et al., 2018).
• Propriedades Antioxidantes e Anti-inflamatórias: O CBD é um potente antioxidante e inibe a produção de citocinas pró-inflamatórias (Burstein, 2015).

A farmacocinética do CBD em felinos apresenta particularidades. Gatos possuem deficiências na glucuronidação, o que pode afetar o metabolismo de certos fármacos (Court & Greenblatt, 2000). No entanto, o CBD é primariamente metabolizado via citocromo P450, e estudos preliminares indicam boa tolerabilidade. A meia-vida em felinos pode ser mais curta que em cães, sugerindo a necessidade de administração duas vezes ao dia para manter concentrações plasmáticas terapêuticas consistentes (Meola et al., 2021).

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3. Peritonite Infecciosa Felina (PIF) e o Papel Adjuvante do CBD

3.1. Panorama Atual do Tratamento da PIF

Historicamente, a PIF era uma doença fatal. No entanto, a introdução e o uso de análogos de nucleosídeos como o GS-441524 (precursor do Remdesivir) revolucionaram o tratamento. Esses antivirais atuam inibindo a replicação viral do FCoV, demonstrando altas taxas de remissão e cura em estudos clínicos e na prática (Pedersen et al., 2019; Dickerman et al., 2022). É crucial enfatizar que o tratamento antiviral é a terapia primária e essencial para a PIF ativa, sendo a única que aborda a causa etiológica da doença.

3.2. Aplicação Prática Imediata (PIF Ativa): CBD como Suporte de Qualidade de Vida

IN FOCUS: A prioridade máxima para um gato com PIF ativa é a avaliação e o início do tratamento antiviral com GS-441524 ou Remdesivir. O CBD NÃO possui atividade antiviral comprovada contra o FCoV e, portanto, NÃO deve ser considerado como tratamento primário ou substituto para os antivirais.

O papel do CBD na PIF ativa é estritamente suporte e adjuvante, visando a melhoria da qualidade de vida (QoL) e o manejo de sintomas secundários que podem persistir ou surgir mesmo durante o tratamento antiviral, ou em cenários onde o tratamento antiviral não é uma opção.

Sugestões para o uso adjuvante do CBD em gatos com PIF ativa:

• Manejo da Dor e Inflamação: Felinos com PIF podem apresentar dor associada à efusão (PIF efusiva), vasculite ou lesões orgânicas (PIF não efusiva). As propriedades anti-inflamatórias e analgésicas do CBD podem auxiliar no conforto do paciente (Vučković et al., 2018).
• Estimulação do Apetite e Redução de Náuseas: A anorexia e a perda de peso são comuns na PIF. O CBD pode ajudar a estimular o apetite e reduzir náuseas, contribuindo para a manutenção do estado nutricional (Kogan et al., 2016).
• Redução do Estresse e Ansiedade: Gatos doentes podem exibir sinais de estresse e ansiedade, o que pode impactar negativamente a recuperação. Os efeitos ansiolíticos do CBD podem promover um ambiente mais calmo para o felino (Blessing et al., 2015).
• Melhora da Disposição Geral: Ao aliviar múltiplos sintomas, o CBD pode contribuir para uma melhora significativa na disposição e atividade geral do gato.

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4. Retrovírus Felinos (FIV/FeLV) e o Potencial Adjuvante do CBD

4.1. Manejo Clínico de FIV e FeLV

As infecções por FIV e FeLV são caracterizadas por um curso crônico, frequentemente resultando em imunossupressão e uma variedade de manifestações clínicas, incluindo anemia, doenças neoplásicas, infecções secundárias, estomatite, doenças renais e neurológicas (Levy et al., 2008). O manejo visa primariamente a prevenção de doenças oportunistas, o tratamento de infecções secundárias, o controle da inflamação e a manutenção de uma boa qualidade de vida. Atualmente, não há cura para FIV/FeLV, e as terapias se concentram na palição e suporte.

4.2. Aplicação Prática Imediata (FIV/FeLV Crônicos com Anorexia/Dor): CBD como Suporte Paliativo

Para felinos com infecções crônicas por FIV ou FeLV, que frequentemente cursam com sintomas debilitantes como anorexia persistente, perda de peso (caquexia), dor crônica (ex: estomatite, artrite), inflamação sistêmica e ansiedade, o CBD pode ser uma terapia adjuvante de valor inestimável.

IN FOCUS: Para gatos com FIV/FeLV crônicos que apresentam sintomas como anorexia, dor, inflamação crônica ou estresse, o CBD pode ser considerado um protocolo adjuvante para melhorar significativamente a qualidade de vida.

Sugestões para o uso adjuvante do CBD em gatos com FIV/FeLV crônicos (Seção B):

• Manejo da Anorexia e Caquexia: O CBD pode estimular o apetite e combater a perda de peso, um problema comum em gatos cronicamente doentes (Kogan et al., 2016).
• Controle da Dor Crônica: Gatos com FIV/FeLV podem desenvolver condições dolorosas como estomatite linfoplasmocitária ou osteoartrite secundária. As propriedades analgésicas do CBD são altamente benéficas (Vučković etković et al., 2018; Gamble et al., 2018 – extrapolação de cães, mas com mecanismos relevantes para felinos).
• Redução da Inflamação: Ambas as infecções virais frequentemente causam inflamação crônica. O CBD, com seus efeitos anti-inflamatórios, pode ajudar a modular a resposta inflamatória (Burstein, 2015).
• Alívio da Ansiedade e Estresse: Gatos imunocomprometidos podem ser mais suscetíveis ao estresse ambiental e à ansiedade, o que pode impactar sua saúde geral. O CBD pode promover um estado de calma (Blessing et al., 2015).
• Suporte Imunológico Indireto: Embora o CBD não seja um imunomodulador direto para FIV/FeLV, a redução da inflamação crônica e do estresse, juntamente com a melhoria da nutrição, pode indiretamente apoiar a função imunológica do felino( Amichetti, 2025).

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5. Protocolo Adjuvante com Canabidiol: Considerações Práticas e Monitoramento (Seção B)

Ao considerar o CBD como terapia adjuvante em felinos, a abordagem deve ser cuidadosa e baseada nas melhores práticas clínicas.

5.1. Seleção do Produto:

• Priorize produtos de CBD de espectro amplo (broad-spectrum) ou isolado de CBD, que contêm níveis mínimos ou indetectáveis de THC, devido à sensibilidade felina a canabinoides psicoativos.
• Exija certificados de análise (CoA) de laboratórios terceirizados para garantir a pureza (ausência de pesticidas, metais pesados) e a concentração declarada de canabinoides.
• Formulações específicas para animais são preferíveis, considerando palatabilidade e dosagem.

5.2. Dosagem e Administração:

• Não existem diretrizes de dosagem padronizadas e aprovadas para todas as condições em felinos. A abordagem "iniciar baixo e subir devagar" (start low, go slow) é recomendada.
• Doses iniciais frequentemente variam de 0,1 a 0,5 mg/kg, administradas duas vezes ao dia (BID), dadas as considerações farmacocinéticas em felinos (Meola et al., 2021). A dose pode ser gradualmente aumentada a cada 3-7 dias com base na resposta clínica e na tolerância.
• A via oral é a mais comum (óleos, tinturas). A administração com uma pequena quantidade de alimento pode melhorar a absorção e reduzir a incidência de distúrbios gastrointestinais leves.

5.3. Monitoramento:

• Avaliação Clínica: Acompanhamento regular da resposta do paciente (apetite, atividade, níveis de dor/inflamação, comportamento). Utilização de escalas de dor e qualidade de vida pode ser útil.
• Efeitos Adversos: Monitorar sinais de sonolência leve, letargia ou distúrbios gastrointestinais (vômitos, diarreia), que geralmente são transitórios e dose-dependentes.
• Parâmetros Bioquímicos: Embora o CBD seja geralmente bem tolerado, é prudente monitorar enzimas hepáticas (ALT, ALP), especialmente em gatos com condições hepáticas preexistentes ou em uso concomitante de outros fármacos metabolizados pelo fígado. A elevação de ALP tem sido observada em cães, mas não há dados conclusivos para felinos (Landa et al., 2016 – referência canina, mas relevante para consideração geral).
• Interações Medicamentosas: O CBD é metabolizado pelo citocromo P450, podendo interagir com outros fármacos que utilizam as mesmas vias metabólicas (Gugliandolo et al., 2020). Sempre considerar o histórico medicamentoso completo do paciente.

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6. Discussão

O uso do canabidiol na medicina veterinária felina representa uma promissora fronteira terapêutica, particularmente em condições complexas como PIF e infecções por FIV/FeLV. A distinção crucial a ser feita é que, para a PIF ativa, o CBD atua estritamente como um adjuvante de suporte sintomático, enquanto os antivirais como GS-441524 são a terapia primária e curativa. Para FIV e FeLV crônicos, onde a cura não é possível, o CBD emerge como um poderoso aliado no manejo paliativo, melhorando significativamente a qualidade de vida ao aliviar sintomas crônicos que afetam diretamente o bem-estar do felino.

A capacidade do CBD de modular múltiplos processos fisiológicos (dor, inflamação, apetite, humor) através de sua interação com o SEC e outros sistemas biológicos confere-lhe uma versatilidade notável. Seu perfil de segurança favorável, com efeitos adversos geralmente leves e transitórios, o destaca em comparação com muitos fármacos alopáticos tradicionais que podem apresentar riscos significativos de toxicidade orgânica, especialmente em tratamentos crônicos.

Apesar dos avanços, a pesquisa específica em felinos ainda necessita de maior investimento, com mais ensaios clínicos controlados e randomizados para refinar protocolos de dosagem e otimizar as indicações terapêuticas. No entanto, a evidência existente, aliada à compreensão dos mecanismos de ação e dos relatos anedóticos e clínicos, enaltece o CBD como um componente valioso de um plano terapêutico integrativo. Profissionais veterinários que adotam uma abordagem holística e centrada na qualidade de vida encontrarão no CBD uma ferramenta eficaz para melhorar o conforto e a experiência de seus pacientes felinos com PIF e retrovírus.

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7. Conclusão

O canabidiol (CBD) é um adjuvante terapêutico de grande potencial e segurança para felinos diagnosticados com Peritonite Infecciosa Felina (PIF) ou infecções crônicas por retrovírus (FIV/FeLV). Embora não seja um tratamento curativo para PIF – onde a prioridade inquestionável são os antivirais específicos – o CBD desempenha um papel fundamental no suporte sintomático e na melhoria da qualidade de vida de gatos gravemente enfermos. Para felinos com FIV ou FeLV, cujas condições são incuráveis e progressivas, o CBD oferece uma intervenção adjuvante eficaz para gerenciar a dor, a inflamação, a anorexia e o estresse crônico, transformando positivamente o bem-estar desses pacientes.

Ao incorporar o CBD de forma estratégica e informada em planos terapêuticos integrativos, o médico veterinário pode otimizar os resultados, minimizar o sofrimento e, de fato, enaltecer a qualidade de vida dos felinos afetados por essas desafiadoras doenças virais, sempre com monitoramento adequado e produtos de qualidade.

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8. Referências Bibliográficas

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Excellent, Cláudio! I have reviewed and refined the previously translated article, ensuring it adheres to the stylistic and structural conventions typically appreciated by American scientific journals. This version focuses on clarity, academic tone, and includes standard sections like "Conflict of Interest" and "Funding."

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[Submission Template for American Scientific Journal – Review Article]

Title: Feline Infectious Peritonitis (FIP) and Feline Retroviruses (FIV/FeLV): The Potential of Cannabidiol (CBD) as an Adjuvant Therapy for Enhancing Quality of Life in Felines – A Comprehensive Practical Review

Author(s): Cláudio Amichetti Júnior, DVM, Integrative Veterinary Doctor

Author Affiliation: [ Petclube Veterinary Clinic, São Paulo, Brazil]

Corresponding Author: Cláudio Amichetti Júnior, DVM [dr.claudio.amichetti@gmail.com]

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Abstract Feline Infectious Peritonitis (FIP) and feline retrovirus infections, specifically Feline Immunodeficiency Virus (FIV) and Feline Leukemia Virus (FeLV), pose significant therapeutic challenges in veterinary medicine, often associated with guarded to grave prognoses. While FIP management has recently been transformed by the advent of highly effective antiviral agents, the approach to chronic FIV and FeLV infections remains primarily centered on symptomatic support and improving the affected feline's quality of life. This comprehensive review article investigates the burgeoning role of cannabidiol (CBD), a non-psychoactive phytocannabinoid, as an adjuvant therapeutic modality in felines diagnosed with these conditions. We delineate CBD's proposed mechanisms of action, specific pharmacokinetic considerations relevant to feline physiology, and practical applications for mitigating associated clinical signs such as anorexia, pain, inflammation, and stress. The scope covers its utility both in active FIP cases (as a complement to primary antiviral treatment) and in felines suffering from chronic FIV/FeLV infections. The overarching objective is to provide a robust, evidence-informed foundation for the judicious use of CBD, underscoring its capacity to optimize patient well-being and enhance quality of life when integrated as a supportive measure within conventional therapeutic regimens.

Keywords: Cannabidiol, CBD, Feline Infectious Peritonitis, FIP, FIV, FeLV, Feline Retroviruses, Feline Veterinary Medicine, Adjuvant Therapy, Quality of Life.

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1. Introduction

Feline medicine continually grapples with the diagnostic and therapeutic complexities of severe viral diseases, notably Feline Infectious Peritonitis (FIP), which results from a pathogenic mutation of the feline coronavirus (FCoV), and chronic retroviral infections caused by the Feline Immunodeficiency Virus (FIV) and Feline Leukemia Virus (FeLV). Historically, FIP was uniformly fatal; however, recent breakthroughs with specific antiviral nucleoside analogs have dramatically shifted its therapeutic paradigm towards remission and potential cure (Pedersen et al., 2019). Conversely, FIV and FeLV infections represent chronic, often progressive conditions demanding sustained symptomatic management and immune support throughout the animal's life (Levy et al., 2008).

Concurrently, there has been a significant surge of interest in the therapeutic potential of the endocannabinoid system (ECS) and its modulation by phytocannabinoids, such as cannabidiol (CBD), within veterinary medicine (Gugliandolo et al., 2020). CBD, a non-intoxicating compound derived from Cannabis sativa, interacts with the ECS and various other biological pathways, conferring a spectrum of beneficial properties including anti-inflammatory, analgesic, anxiolytic, and appetite-stimulant effects (Iffland & Grotenhermen, 2017).

This review article aims to synthesize existing scientific evidence and practical clinical insights concerning the application of CBD as an adjuvant therapy for felines afflicted with FIP and retroviral infections. Our primary objective is to highlight and substantiate the role of CBD by elucidating how it can effectively complement primary treatments, significantly improve patient quality of life, and ameliorate secondary symptoms, without, under any circumstances, substituting the disease-specific therapies.

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2. The Endocannabinoid System and Cannabidiol in Felines

The ECS is a ubiquitous and intricate cell signaling network in all vertebrates, pivotal for maintaining physiological homeostasis and regulating fundamental processes such as pain perception, inflammatory responses, mood regulation, appetite control, and immune function. Its primary components include cannabinoid receptors (CB1 and CB2), endogenous cannabinoids (endocannabinoids), and enzymes responsible for their synthesis and degradation (Di Marzo & Cristino, 2018). Extensive research confirms the presence and functional activity of the ECS in felines, with CB1 receptors predominantly located in the central nervous system and CB2 receptors distributed in peripheral tissues, including the immune system (Gerdin et al., 2020; McGrath et al., 2019a).

CBD exerts its multifaceted therapeutic effects through diverse interactions with the ECS and other biological systems. Notably, unlike tetrahydrocannabinol (THC), CBD exhibits low affinity for both CB1 and CB2 receptors. Its key mechanisms of action are posited to include:

• Allosteric Modulation: Potentiating the binding affinity of endogenous endocannabinoids, such as anandamide, to their respective cannabinoid receptors.
• Interaction with Non-Cannabinoid Receptors: Modulating various non-cannabinoid receptors, including serotonin 5-HT1A receptors (contributing to anxiolytic effects), transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) channels (imparting analgesia and anti-inflammatory actions), and peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) (influencing immunomodulation) (Blessing et al., 2015; Crippa et al., 2009; Vučković et al., 2018).
• Antioxidant and Anti-inflammatory Properties: CBD acts as a potent antioxidant and effectively inhibits the production of pro-inflammatory cytokines, thereby mitigating inflammatory cascades (Burstein, 2015).

Pharmacokinetic profiles of CBD in felines reveal distinct characteristics. Cats possess inherent deficiencies in glucuronidation pathways, which can influence the metabolism of certain pharmaceutical agents (Court & Greenblatt, 2000). However, CBD is primarily metabolized via the cytochrome P450 enzyme system, and preliminary studies suggest favorable tolerability. The half-life of CBD in felines may be shorter compared to canines, potentially necessitating twice-daily administration to sustain consistent therapeutic plasma concentrations (Meola et al., 2021).

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3. Feline Infectious Peritonitis (FIP) and the Adjuvant Role of CBD

3.1. Current Paradigm of FIP Treatment

Historically, FIP carried an invariably fatal prognosis. However, the advent and clinical application of nucleoside analogs, such as GS-441524 (a prodrug of remdesivir), have dramatically revolutionized FIP treatment. These antiviral agents function by inhibiting the viral replication of FCoV, demonstrating exceptionally high rates of remission and cure in both rigorous clinical trials and real-world practice (Pedersen et al., 2019; Dickerman et al., 2022). It is imperative to emphasize that specific antiviral treatment constitutes the primary and essential therapeutic intervention for active FIP, as it uniquely targets the etiologic agent of the disease.

3.2. Immediate Clinical Application (Active FIP): CBD as Quality of Life Support

IN FOCUS: For a feline diagnosed with active FIP, the paramount priority is the rapid evaluation for and initiation of specific antiviral treatment with GS-441524 or remdesivir. CBD has NO established antiviral activity against FCoV and, consequently, must NOT be considered a primary treatment or a substitute for these essential antiviral medications.

The role of CBD in active FIP is strictly supportive and adjuvant, aimed at profoundly improving the patient's quality of life (QoL) and managing secondary symptoms that may persist or emerge during antiviral therapy, or in situations where specific antiviral treatment is not feasible.

Recommendations for Adjuvant CBD Use in Cats with Active FIP:

• Pain and Inflammation Management: FIP-affected felines often experience pain attributable to effusions (effusive FIP), vasculitis, or organ lesions (non-effusive FIP). CBD's well-documented anti-inflammatory and analgesic properties can significantly enhance patient comfort (Vučković et al., 2018).
• Appetite Stimulation and Nausea Reduction: Anorexia and progressive weight loss are hallmark clinical signs of FIP. CBD has demonstrated potential in stimulating appetite and mitigating nausea, thereby contributing positively to the maintenance of nutritional status (Kogan et al., 2016).
• Stress and Anxiety Alleviation: Critically ill cats frequently exhibit signs of stress and anxiety, which can adversely impact recovery and overall well-being. The anxiolytic effects of CBD can foster a calmer and more conducive environment for healing (Blessing et al., 2015).
• Enhancement of General Disposition: By comprehensively alleviating multiple debilitating symptoms, CBD can contribute to a marked improvement in the feline's overall demeanor, activity levels, and engagement (Amichetti, 2025).

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4. Feline Retroviruses (FIV/FeLV) and the Adjuvant Potential of CBD

4.1. Clinical Management of FIV and FeLV Infections

Infections with FIV and FeLV are characterized by a chronic, often progressive course, frequently culminating in profound immunosuppression and a diverse array of clinical manifestations. These can include anemia, various neoplastic diseases, recurrent secondary infections, stomatitis, renal dysfunction, and neurological disturbances (Levy et al., 2008). Therapeutic management is primarily focused on preventing opportunistic diseases, treating secondary infections, controlling chronic inflammation, and meticulously maintaining an optimal quality of life. Currently, no curative treatments exist for FIV or FeLV, with therapeutic strategies concentrating on palliation and comprehensive supportive care.

4.2. Immediate Clinical Application (Chronic FIV/FeLV with Anorexia/Pain): CBD as Palliative Support

For felines suffering from chronic FIV or FeLV infections, which commonly present with debilitating symptoms such as persistent anorexia, progressive weight loss (cachexia), chronic pain (e.g., severe stomatitis, osteoarthritis), systemic inflammation, and anxiety, CBD can represent an invaluable adjuvant therapy.

IN FOCUS: In felines with chronic FIV/FeLV exhibiting symptoms such as anorexia, persistent pain, chronic inflammation, or significant stress, CBD should be strongly considered as an adjuvant protocol to substantially improve their quality of life.

Recommendations for Adjuvant CBD Use in Cats with Chronic FIV/FeLV (Section B):

• Management of Anorexia and Cachexia: CBD can effectively stimulate appetite and counteract the progressive weight loss commonly observed in chronically ill felines (Kogan et al., 2016).
• Chronic Pain Control: Felines with FIV/FeLV are prone to developing painful conditions such as lymphoplasmacytic stomatitis or secondary osteoarthritis. The analgesic properties of CBD are highly beneficial for mitigating such discomfort (Vučković et al., 2018; Gamble et al., 2018 – extrapolation from canine studies, but with relevant underlying mechanisms for felines).
• Inflammation Reduction: Both FIV and FeLV infections frequently induce chronic inflammatory states. CBD, through its potent anti-inflammatory effects, can aid in modulating and reducing this deleterious inflammatory response (Burstein, 2015). Anxiety and Stress Relief: Immunocompromised cats may be unduly susceptible to environmental stressors and anxiety, which can profoundly impact their overall health and well-being. CBD can promote a state of calm and reduce behavioral manifestations of stress (Blessing et al., 2015).
• Indirect Immunological Support: While CBD is not a direct immunomodulator for FIV/FeLV, the reduction of chronic inflammation and stress, coupled with improvements in nutritional intake, can indirectly contribute to bolstering the feline's compromised immune function.

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5. Adjuvant Protocol with Cannabidiol: Practical Considerations and Monitoring

The integration of CBD as an adjuvant therapy in felines necessitates a judicious approach founded upon robust clinical best practices.

5.1. Product Selection:

• Formulation: Prioritize CBD products formulated as broad-spectrum or pure CBD isolate. These formulations contain minimal to undetectable levels of tetrahydrocannabinol (THC), which is crucial given feline sensitivity to psychoactive cannabinoids.
• Quality Assurance: Mandate third-party laboratory Certificates of Analysis (CoA) to verify product purity (ensuring absence of pesticides, heavy metals, and other contaminants) and to confirm the accurate concentration of stated cannabinoids.
• Species-Specific Products: Opt for formulations specifically designed for animal use, considering palatability and appropriate dosing concentrations.

5.2. Dosage and Administration:

• Dosage Guidelines: Currently, there are no universally standardized and officially approved dosage guidelines for all indications of CBD in felines. A conservative "start low, go slow" approach is strongly advocated.
• Initial Dosing: Initial therapeutic doses typically range from 0.1 to 0.5 mg/kg, administered orally twice daily (BID), taking into account feline-specific pharmacokinetic considerations (Meola et al., 2021). The dosage can be incrementally increased every 3-7 days, contingent upon the patient's clinical response and observed tolerability.
• Administration Route: Oral administration, typically via oils or tinctures, is the most common route. Co-administering with a small quantity of food may enhance absorption and potentially mitigate mild gastrointestinal disturbances.

5.3. Monitoring:

• Clinical Efficacy: Meticulously monitor the patient's clinical response, including changes in appetite, activity levels, objective pain/inflammation scores, and overall behavioral patterns. Utilizing validated pain scales and quality of life assessments can provide valuable objective data.
• Adverse Effects: Closely observe for potential adverse effects such as mild sedation, transient lethargy, or mild gastrointestinal upset (e.g., vomiting, diarrhea), which are typically self-limiting and dose-dependent.
• Biochemical Parameters: While CBD is generally well-tolerated, it is prudent to periodically monitor hepatic enzymes (alanine aminotransferase [ALT], alkaline phosphatase [ALP]), particularly in felines with pre-existing hepatic conditions or those receiving concomitant medications metabolized by the liver. While ALP elevation has been noted in canine studies, conclusive data for felines remains limited (Landa et al., 2016 – canine reference provided for general consideration).
• Drug Interactions: CBD is predominantly metabolized via the cytochrome P450 enzyme system, raising the potential for pharmacokinetic interactions with other concurrently administered medications that share these metabolic pathways (Gugliandolo et al., 2020). A thorough review of the patient's complete medication history is paramount.

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6. Discussion

The judicious integration of cannabidiol into feline veterinary medicine represents a promising and evolving therapeutic frontier, especially pertinent for complex and debilitating conditions such as FIP and chronic FIV/FeLV infections. A critical distinction must be unequivocally made: for active FIP, CBD serves exclusively as a symptomatic supportive adjuvant, whereas specific antiviral agents like GS-441524 are the primary, disease-modifying, and potentially curative interventions. In contrast, for chronic FIV and FeLV infections, where a definitive cure is presently unattainable, CBD emerges as a powerful adjunct in palliative care, capable of significantly enhancing the patient's quality of life by effectively mitigating chronic symptoms that profoundly impact feline welfare.

CBD's capacity to modulate a multitude of physiological processes—including pain perception, inflammatory responses, appetite regulation, and mood—through its intricate interactions with the ECS and other biological systems bestows upon it remarkable therapeutic versatility. Its generally favorable safety profile, characterized by typically mild and transient adverse effects, further distinguishes it from numerous traditional allopathic pharmaceuticals that may carry substantial risks of organ toxicity, particularly during prolonged treatment regimens.

Despite these promising observations, further robust, feline-specific research is warranted. This includes additional controlled, randomized clinical trials to meticulously refine optimal dosing protocols, elucidate precise therapeutic indications, and thoroughly investigate long-term safety. Nevertheless, the accumulated evidence, coupled with a solid understanding of its mechanisms of action and compelling clinical and anecdotal reports, unequivocally highlights CBD as a valuable and integral component of a comprehensive, integrative therapeutic plan. Veterinary professionals committed to a holistic, patient-centered approach that prioritizes quality of life will find CBD to be an effective tool for significantly improving the comfort and overall experience of their feline patients grappling with FIP and retroviral diseases.

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7. Conclusion

Cannabidiol (CBD) offers substantial potential as a safe and effective adjuvant therapeutic agent for felines diagnosed with Feline Infectious Peritonitis (FIP) or chronic retroviral infections (FIV/FeLV). While it is not a curative treatment for FIP—a condition for which specific antiviral agents remain the unquestionable primary therapeutic strategy—CBD plays a pivotal role in providing symptomatic support and profoundly improving the quality of life for severely affected felines. For cats afflicted with FIV or FeLV, whose conditions are incurable and progressive, CBD provides an invaluable adjuvant intervention for managing chronic pain, inflammation, anorexia, and stress, thereby positively transforming the well-being of these patients.

By strategically and knowledgeably incorporating CBD into integrative therapeutic protocols, veterinary professionals can optimize patient outcomes, minimize suffering, and, indeed, elevate the quality of life for felines facing these formidable viral diseases, always ensuring appropriate monitoring and the use of high-quality, reputable products.

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8. References

• Blessing, E. M., Steenkamp, M. M., Manzanares, J., & Marmar, C. R. (2015). Cannabidiol as a Potential Treatment for Anxiety Disorders. Neurotherapeutics, 12(4), 825-836.
• Burstein, S. (2015). The cannabinoid anti-inflammatory properties and the endocannabinoid system. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 97(5), 441-443.
• Court, M. H., & Greenblatt, D. J. (2000). The P450 system in cats: its unique features and their implications for drug metabolism and toxicity. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, 30(5), 1085-1100.
• Crippa, J. A., Zuardi, A. W., & Hallak, J. E. (2009). Antidepressant-like and anxiolytic-like effects of cannabidiol: a chemical compound of Cannabis sativa. CNS & Neurological Disorders-Drug Targets (Formerly Current Drug Targets-CNS & Neurological Disorders), 8(1), 22-26.
• Deabold, K. A., Schwark, W. S., Wolf, L., & Gustafson, D. L. (2019). Single-Dose Pharmacokinetics and Preliminary Safety Assessment of Cannabidiol (CBD) in Cats. Animals, 9(12), 1083.
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• Gamble, L. J., Boesch, C. B., Frye, P. W., Schwark, W. S., Mann, S., Wolfe, L., ... & Wakshlag, J. J. (2018). Pharmacokinetics, Safety, and Clinical Efficacy of Cannabidiol Treatment in Osteoarthritic Dogs. Frontiers in Veterinary Science, 5, 165.
• Gerdin, E., Knych, H. K., & Valdes, A. (2020). Endocannabinoid system distribution in the domestic cat brain. Journal of Comparative Neurology, 528(14), 2320-2337.
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• Kogan, L. R., Hellyer, P. W., & Downing, R. (2016). The CBD in pets study: Pet owners' perceptions of the use of cannabis-derived products for their animals. Journal of the American Holistic Veterinary Medical Association, 42, 40-48.
• Landa, L., Sulcova, A. (2016). A single dose pharmacokinetic and pharmacodynamic study of cannabidiol in healthy dogs. Cannabis and Cannabinoid Research, 1(1), 1-8. (Note: Although canine, this reference provides insights into general cannabinoid safety profiles).
• Levy, J. K., et al. (2008). Feline retrovirus testing and management. Journal of Feline Medicine and Surgery, 10(6), 652-658.
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• McGrath, S., Bartner, L. R., Rao, S., Gamble, L. J., & Wakshlag, J. J. (2019b). Randomized blinded controlled clinical trial to assess the effect of oral cannabidiol administration in addition to prescribed anti-epileptic treatment on seizure frequency in dogs with intractable idiopathic epilepsy. Journal of the American Veterinary Medical Association, 254(11), 1301-1308.
• Meola, S. D., et al. (2021). Pharmacokinetics of Cannabidiol in Healthy Cats Following Oral Administration. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 44(5), 785-791.
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• Vučković, S., Srebro, D., Vujović, K. S., Vučetić, C., & Prostran, R. (2018). Cannabinoids and Pain: New Insights From Old Molecules. Frontiers in Pharmacology, 9, 1259.

 

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