INTITUTO PETCLUBE DE MEDICINA VETERINÁRIA INTEGRATIVA

BASES MOLECULARES DO ENVELHECIMENTO E ESTRATÉGIAS TERAPÊUTICAS PARA LONGEVIDADE EM CÃES E GATOS: UMA ABORDAGEM INTEGRATIVA

Artigo Científico sobre Bioquímica da Longevidade e Epigenética Aplicada

13 de julho de 2026

---

RESUMO

O envelhecimento em animais de companhia é um processo biológico complexo, caracterizado pela perda progressiva da integridade fisiológica. Este artigo revisa as bases moleculares da longevidade em cães e gatos, focando em mecanismos como metilação do DNA, encurtamento de telômeros e as vias de sinalização das sirtuínas, NAD+ e AMPK. Através de uma revisão bibliográfica e análise bioquímica, discute-se como intervenções nutricionais, como a restrição calórica e o uso de compostos bioativos (resveratrol, berberina, NMN), podem modular a expressão gênica e retardar o aparecimento de doenças crônico-degenerativas. A medicina veterinária integrativa surge como o pilar fundamental para a aplicação clínica desses conceitos, visando não apenas a extensão da vida, mas a manutenção da saúde funcional (healthspan).

Palavras-chave: Longevidade Canina. Epigenética. Sirtuínas. NAD+. Medicina Veterinária Integrativa.

---

O aumento exponencial da expectativa de vida dos animais de companhia nas últimas décadas trouxe novos desafios para a clínica médica. O que antes era uma raridade, hoje é rotina: cães e gatos atingindo idades avançadas, porém, frequentemente acompanhados de uma carga elevada de doenças crônicas. A medicina veterinária integrativa propõe uma mudança de paradigma, saindo do modelo puramente reativo para uma abordagem proativa e preventiva, fundamentada na compreensão profunda dos mecanismos moleculares que regem o envelhecimento.

O envelhecimento não é mais visto como um destino inevitável e linear, mas como um conjunto de "hallmarks" ou marcas biológicas que podem ser influenciadas. Entre essas marcas, destacam-se a instabilidade genômica, o desgaste dos telômeros, as alterações epigenéticas e a perda da homeostase proteica. Compreender como a nutrição, o exercício e a suplementação específica interagem com essas vias é o cerne da gerociência veterinária moderna.

O objetivo deste trabalho é revisar as bases bioquímicas da longevidade, adaptando os conceitos de medicina translacional para a realidade da medicina veterinária. Serão exploradas as vias de sinalização celular que atuam como sensores de energia e protetores do genoma, bem como as evidências científicas atuais que sustentam o uso de intervenções nutricionais e farmacológicas para a promoção de um envelhecimento saudável em pequenos animais.

A epigenética refere-se a mudanças hereditárias na expressão gênica que não alteram a sequência do DNA. No centro desse processo estão a metilação e a acetilação. A metilação do DNA, que ocorre predominantemente em ilhas CpG, é o principal mecanismo de silenciamento gênico. Em cães, estudos recentes demonstram que o padrão de metilação é um preditor tão preciso da idade biológica que deu origem aos chamados "relógios epigenéticos" (WANG et al., 2019). Com o avançar da idade, observa-se uma deriva epigenética, onde genes que deveriam estar silenciados perdem metilação, enquanto genes protetores podem tornar-se hipermetilados e inativos.

Bioquimicamente, a metilação depende da disponibilidade de grupos metil, fornecidos pelo ciclo do carbono-1. Vitaminas do complexo B, especificamente B6, B9 (folato) e B12, são cofatores essenciais para a síntese de S-adenosilmetionina (SAMe), o doador universal de metila. Na medicina veterinária integrativa, a deficiência subclínica desses nutrientes pode acelerar o envelhecimento biológico por comprometer a manutenção do epigenoma (SERRES ARMERO et al., 2024). A suplementação estratégica e a dieta biodisponível são, portanto, intervenções epigenéticas diretas.

Por outro lado, a acetilação de histonas está ligada à ativação gênica e depende da disponibilidade de Acetil-CoA, um intermediário central do metabolismo energético. Enquanto a metilação "fecha" a cromatina, a acetilação a "abre", permitindo a transcrição. O equilíbrio entre esses dois processos é dinâmico e altamente responsivo ao ambiente e à dieta. A perda da fidelidade epigenética é uma das causas primárias da senescência celular em cães e gatos, tornando a modulação dessas vias um alvo terapêutico prioritário (SNYDER-MACKLER et al., 2024).

Os telômeros são sequências repetitivas de DNA (TTAGGG) localizadas nas extremidades dos cromossomos, cuja função é proteger a integridade genômica durante a divisão celular. Devido ao problema da replicação das extremidades, os telômeros encurtam a cada divisão, um fenômeno conhecido como Limite de Hayflick. Quando atingem um comprimento crítico, a célula entra em senescência ou apoptose. Curiosamente, cães apresentam telômeros significativamente mais longos que os humanos, mas os perdem de forma muito mais acelerada, o que os torna um modelo biológico único para o estudo do envelhecimento (NASIR et al., 2001).

A telomerase é a enzima responsável por adicionar sequências teloméricas, retardando o encurtamento. Em tecidos somáticos adultos, sua atividade é baixa, mas pode ser modulada. Pesquisas indicam que intervenções nutricionais podem influenciar positivamente o comprimento telomérico em cães. Karlowski et al. (2020) demonstraram que uma combinação de antioxidantes, cofatores mitocondriais e ácidos graxos ômega-3 foi capaz de melhorar o comprimento dos telômeros e a mobilidade articular em cães pastores idosos, evidenciando que o suporte nutricional atua no nível cromossômico.

A diferença na longevidade entre raças grandes e pequenas de cães também parece estar ligada à dinâmica telomérica e ao estresse oxidativo. Raças grandes apresentam um crescimento acelerado e uma taxa metabólica que pode exaurir precocemente a capacidade de manutenção celular. Na clínica integrativa, o monitoramento e o suporte precoce da estabilidade telomérica através de dieta e nutracêuticos são fundamentais, especialmente em raças predispostas ao envelhecimento precoce.

O termo "inflamaging" descreve o estado inflamatório crônico de baixa intensidade que acompanha o envelhecimento. Em cães e gatos, esse estado é caracterizado pelo aumento sistêmico de citocinas pró-inflamatórias como TNF-alfa e Interleucina-6 (IL-6). Bioquimicamente, a inflamação crônica é um potente inibidor da atividade da telomerase e um indutor de danos ao DNA. Doenças comuns na rotina veterinária, como a doença periodontal, a obesidade e a osteoartrite, não são apenas comorbidades, mas motores que aceleram o relógio biológico do animal.

A inflamação persistente altera a sinalização de insulina e promove a disfunção mitocondrial. O tecido adiposo, em animais obesos, atua como um órgão endócrino que secreta adipocinas inflamatórias, criando um ciclo vicioso de estresse oxidativo e dano celular. A abordagem integrativa foca na resolução da inflamação através da modulação dietética (dietas de baixa carga glicêmica e ricas em fitonutrientes) e do uso de agentes anti-inflamatórios naturais que não suprimem a resposta imune, mas promovem a homeostase.

O controle do inflamaging é essencial para a eficácia de qualquer terapia de longevidade. Sem reduzir a carga inflamatória basal, intervenções como precursores de NAD+ ou ativadores de sirtuínas têm sua eficácia reduzida, pois a célula prioriza a resposta ao dano em vez da reparação e manutenção. Portanto, o manejo da saúde intestinal e a eliminação de focos inflamatórios crônicos são os primeiros passos em qualquer protocolo de longevidade veterinária.

A teoria mitocondrial do envelhecimento postula que o acúmulo de danos causados por espécies reativas de oxigênio (EROs) nas mitocôndrias é um dos principais determinantes da senescência. As mitocôndrias são as principais produtoras de energia (ATP), mas também a principal fonte de radicais livres. Em cães idosos, a eficiência da cadeia de transporte de elétrons diminui, levando a um aumento na produção de EROs e a uma queda na produção de ATP, o que compromete todos os processos dependentes de energia, incluindo o reparo do DNA.

O estresse oxidativo lesiona diretamente a estrutura da telomerase e as proteínas de proteção telomérica. Além disso, o dano oxidativo às membranas mitocondriais (peroxidação lipídica) compromete a permeabilidade e o potencial de membrana, levando à liberação de citocromo C e ativação de vias apoptóticas. Na medicina integrativa, o uso de antioxidantes mitocondriais, como a Coenzima Q10, o Ácido Alfa-Lipóico e a PQQ (Pirroloquinolina quinona), visa proteger a organela e manter o fluxo energético necessário para a longevidade celular.

Estudos em cães demonstram que a suplementação com um blend de antioxidantes melhora a função cognitiva e a vitalidade, sugerindo que a proteção mitocondrial tem efeitos sistêmicos (HALL et al., 2020). A estratégia não deve ser a neutralização total dos radicais livres — que atuam como moléculas de sinalização importantes (hormese) — mas sim o fortalecimento dos sistemas antioxidantes endógenos (como a glutationa peroxidase e a superóxido dismutase) e a proteção das estruturas críticas contra o dano excessivo.

A glicação é uma reação não enzimática entre açúcares redutores e proteínas, lipídios ou ácidos nucleicos, resultando na formação de AGEs (Advanced Glycation End-products). Em cães e gatos, a exposição crônica a dietas ricas em carboidratos processados e submetidas a altas temperaturas (extrusão de rações) é uma fonte significativa de AGEs dietéticos. Esses compostos acumulam-se nos tecidos, alterando a função de proteínas estruturais como o colágeno e promovendo inflamação através da ligação com receptores RAGE (PALASEWEENUN et al., 2021).

Bioquimicamente, a glicação gera ligações cruzadas (cross-linking) que tornam os tecidos rígidos e menos funcionais, afetando vasos sanguíneos, rins e articulações. Além disso, a hiperglicemia pós-prandial constante, comum em animais alimentados com dietas ricas em amido, acelera a formação endógena de AGEs. Esse processo está intimamente ligado à resistência insulínica e ao desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2 em gatos e disfunções metabólicas em cães.

A redução da carga de AGEs é uma estratégia fundamental de longevidade. Isso envolve a transição para dietas menos processadas (alimentação natural crua ou cozida a baixas temperaturas) e o uso de compostos que inibem a glicação ou quebram as ligações cruzadas, como a piridoxamina (uma forma de vitamina B6) e a carnosina. O monitoramento de marcadores de glicação na urina e no sangue pode servir como um indicador precoce de envelhecimento biológico acelerado em pequenos animais.

As sirtuínas (SIRT1-7) são uma família de desacetilases dependentes de NAD+ que atuam como sensores metabólicos e reguladores da longevidade. Elas coordenam a resposta celular ao estresse, promovem o reparo do DNA, regulam o metabolismo lipídico e glicídico e protegem contra a neurodegeneração. A SIRT1, a mais estudada, é ativada em condições de baixa disponibilidade energética, como no jejum ou exercício, e promove a sobrevivência celular através da desacetilação de proteínas como p53 e PGC-1alfa.

Em cães, a ativação das sirtuínas está associada à melhoria da função mitocondrial e à redução da inflamação. Elas atuam diretamente na proteção dos telômeros, facilitando o acesso da telomerase ao DNA e mantendo a estrutura da cromatina. No entanto, a atividade das sirtuínas declina com a idade, em grande parte devido à queda nos níveis de seu cofator essencial, o NAD+. Sem NAD+ suficiente, as sirtuínas permanecem inativas, deixando o genoma vulnerável a danos e instabilidade.

A medicina integrativa busca "biohackear" essa via através do uso de ativadores de sirtuínas (STACs), como o resveratrol e a fisetina, e através do aumento da biodisponibilidade de NAD+. A ativação das sirtuínas representa uma das estratégias mais promissoras para retardar o envelhecimento multissistêmico, pois elas atuam no topo da cascata regulatória, influenciando simultaneamente a inflamação, o estresse oxidativo e o metabolismo energético.

O NAD+ (Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo) é uma coenzima fundamental para a vida, participando de reações de oxirredução e servindo como substrato para enzimas de reparo do DNA (PARPs) e sirtuínas. Com o envelhecimento, os níveis de NAD+ nos tecidos caninos e felinos caem drasticamente, criando um estado de "falência energética" celular. Essa queda é causada tanto pela diminuição da síntese quanto pelo aumento do consumo por enzimas inflamatórias como a CD38, que é upregulada no inflamaging.

Estudos recentes em medicina veterinária têm explorado a reposição de NAD+. Sévigny et al. (2023) demonstraram que a restauração dos níveis de NAD+ reduziu aspectos da doença muscular estriada em um modelo canino de distrofia muscular de Duchenne, sugerindo um potente efeito regenerativo. Outro estudo de 2026 confirmou que o precursor NMN (Nicotinamida Mononucleotídeo) modula a expressão de genes protetores em células epiteliais intestinais de cães, melhorando a barreira intestinal e reduzindo a inflamação local.

A suplementação com precursores de NAD+, como NMN ou NR (Nicotinamida Ribosídeo), visa reverter esse declínio. Ao elevar o NAD+, restauramos a atividade das sirtuínas e a capacidade de reparo do DNA. Na prática clínica, isso se traduz em animais com mais energia, melhor função cognitiva e maior resiliência a doenças. O NAD+ é, portanto, o combustível que permite que os mecanismos de longevidade do corpo funcionem de maneira otimizada.

A AMPK (Proteína Quinase Ativada por AMP) é o principal sensor de energia da célula. Ela é ativada quando a relação AMP/ATP aumenta, sinalizando que a célula está com baixa energia. A ativação da AMPK desencadeia uma série de processos catabólicos para gerar ATP (como a oxidação de ácidos graxos e a captação de glicose) e inibe processos anabólicos que consomem energia. Crucialmente, a AMPK ativa as sirtuínas ao aumentar os níveis intracelulares de NAD+, criando uma rede sinérgica de proteção celular.

Em pequenos animais, a ativação da AMPK é um dos principais benefícios do exercício aeróbico e da restrição calórica. Ela promove a autofagia — o processo de "limpeza" celular onde organelas e proteínas danificadas são recicladas. A falha na autofagia é uma característica central do envelhecimento e está ligada ao acúmulo de agregados proteicos tóxicos, como os observados na disfunção cognitiva canina (semelhante ao Alzheimer humano).

Compostos como a berberina e a metformina são conhecidos ativadores da AMPK. Na medicina veterinária integrativa, a berberina tem sido utilizada para melhorar a sensibilidade à insulina e reduzir a inflamação sistêmica. Ao ativar a AMPK, esses compostos mimetizam os efeitos benéficos da restrição calórica, promovendo a longevidade mesmo em animais que não conseguem realizar jejuns prolongados ou exercícios intensos.

O mTOR (Target of Rapamycin) é um complexo proteico que regula o crescimento celular e a síntese de proteínas em resposta a nutrientes (especialmente aminoácidos) e fatores de crescimento. Enquanto a AMPK sinaliza escassez, o mTOR sinaliza abundância. A ativação crônica do mTOR, comum em animais superalimentados e sedentários, está fortemente ligada à aceleração do envelhecimento e ao desenvolvimento de neoplasias.

No entanto, o mTOR não é um vilão; ele é essencial para a síntese de massa muscular (hipertrofia) e reparo tecidual. O segredo da longevidade reside no equilíbrio dinâmico: queremos o mTOR ativado após o exercício para manter a musculatura esquelética (prevenindo a sarcopenia), mas queremos sua inibição periódica (via jejum ou restrição calórica) para permitir a autofagia e o reparo celular. A inibição excessiva do mTOR pode levar à fragilidade, enquanto sua ativação excessiva acelera a senescência.

Intervenções farmacológicas como a rapamicina, um inibidor direto do mTOR, estão sendo estudadas no "Dog Aging Project" com resultados promissores na extensão da vida e melhora da função cardíaca. Na clínica integrativa, buscamos esse equilíbrio através do manejo nutricional, garantindo aporte proteico adequado nos momentos de atividade e promovendo períodos de baixa insulina para permitir a limpeza celular mediada pela inibição do mTOR.

A restrição calórica (RC) é a intervenção mais robusta e replicável para estender a longevidade em diversas espécies. O estudo clássico de Lawler et al. (2008), que acompanhou cães por duas décadas, demonstrou que animais com uma restrição de 25% nas calorias viveram, em média, 1,8 anos a mais e tiveram um início muito mais tardio de doenças crônicas como a osteoartrite. A RC atua reduzindo o estresse oxidativo, melhorando a sensibilidade à insulina e ativando as vias AMPK/Sirtuínas.

Além da quantidade de calorias, o tempo de alimentação (Time-Restricted Feeding) tem ganhado destaque. Dados do Dog Aging Project (ALTSHULER, 2022) indicam que cães alimentados apenas uma vez ao dia apresentam melhores escores de saúde e menor incidência de doenças relacionadas à idade em comparação com aqueles alimentados múltiplas vezes. Isso ocorre porque o período prolongado de jejum permite a queda da insulina e a ativação dos mecanismos de reparo celular que são suprimidos durante o estado absortivo.

A transição de dietas ultraprocessadas para alimentação natural também desempenha um papel crucial. Rações extrusadas são ricas em AGEs e frequentemente contêm níveis elevados de carboidratos simples que promovem picos de insulina. A medicina integrativa preconiza dietas ricas em nutrientes densos, com controle rigoroso da carga glicêmica, visando mimetizar os efeitos metabólicos da restrição calórica sem causar desnutrição, preservando a massa magra e a vitalidade do paciente geriátrico.

O resveratrol é um polifenol encontrado em uvas e frutas vermelhas, amplamente reconhecido como um potente ativador da SIRT1. Em medicina veterinária, Jimenez et al. (2021) demonstraram que o resveratrol modula o metabolismo celular de fibroblastos caninos, reduzindo marcadores de senescência. Além de sua ação nas sirtuínas, o resveratrol possui propriedades anti-inflamatórias e cardioprotetoras, sendo útil no manejo de cardiopatias degenerativas em cães (BURK et al., 2024).

A dose sugerida para cães varia conforme o objetivo, mas extrapolações de estudos translacionais sugerem faixas de 250 mg a 1000 mg por dia para animais de médio/grande porte. É importante notar que o resveratrol possui baixa biodisponibilidade, sendo recomendada a administração junto a fontes de gordura ou em formulações micronizadas/lipossomadas. Sua ação é sinérgica com outros polifenóis, como a quercetina, que atua como um agente senolítico.

A utilização de fitonutrientes na medicina integrativa não visa apenas tratar sintomas, mas modular redes de sinalização celular. O resveratrol atua como um agente hormético, induzindo um estresse leve que fortalece as defesas antioxidantes da célula. Essa abordagem de "condicionamento biológico" é a base para a construção de resiliência metabólica em animais idosos, permitindo que eles enfrentem melhor os desafios ambientais e patológicos.

A berberina é um alcaloide extraído de plantas como Berberis aristata, com efeitos metabólicos comparáveis à metformina. Sua principal ação é a ativação da via AMPK, o que resulta em melhor captação de glicose pelos tecidos periféricos e redução da gliconeogênese hepática. Para cães e gatos com tendência à obesidade ou resistência insulínica, a berberina oferece uma ferramenta poderosa para controlar a glicação e a inflamação sistêmica.

Além dos efeitos metabólicos, a berberina possui propriedades moduladoras da microbiota intestinal. Sabe-se que a disbiose intestinal é um motor do inflamaging, pois a translocação de lipopolissacarídeos (LPS) bacterianos para a circulação ativa receptores TLR4, desencadeando uma cascata inflamatória. Ao melhorar a saúde intestinal e o perfil metabólico, a berberina atua em múltiplas frentes da longevidade.

A administração de berberina (aprox. 500 mg após as refeições) deve ser monitorada por um médico veterinário, especialmente em animais que já utilizam outros medicamentos hipoglicemiantes. Na medicina integrativa, ela é frequentemente utilizada como uma alternativa natural para mimetizar os benefícios da restrição calórica em pacientes que não podem ser submetidos a protocolos de jejum rigorosos devido a outras condições clínicas.

Senolíticos são compostos que induzem seletivamente a morte de células senescentes — células que pararam de se dividir, mas não morrem, secretando um coquetel de citocinas inflamatórias conhecido como SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype). O acúmulo dessas "células zumbis" é um dos principais motores do envelhecimento tecidual. A fisetina e a quercetina são flavonoides naturais com propriedades senolíticas comprovadas em modelos animais (PUPPY LONGEVITY, 2026).

A fisetina, encontrada em morangos e maçãs, é um dos senolíticos naturais mais potentes, agindo na redução da carga de células senescentes e na ativação direta de sirtuínas. A quercetina, por sua vez, além de senolítica, possui forte ação anti-histamínica e anti-inflamatória, sendo útil em cães com quadros alérgicos crônicos que contribuem para o inflamaging. O uso desses compostos na medicina veterinária integrativa visa "limpar" os tecidos de células disfuncionais, abrindo espaço para a regeneração.

Protocolos de uso de senolíticos geralmente envolvem administrações intermitentes (o chamado "hit and run"), em vez de uso contínuo, para permitir que o corpo elimine as células mortas e promova a renovação. Embora mais estudos clínicos em cães sejam necessários, as evidências pré-clínicas sugerem que a redução da carga senescente pode melhorar significativamente a função orgânica e a vitalidade em animais geriátricos (MARTIN et al., 2024).

A espermidina é uma poliamina natural que desempenha um papel crítico na regulação da autofagia. Com o envelhecimento, os níveis de espermidina declinam, o que correlaciona-se com a perda da capacidade de limpeza celular. A suplementação com espermidina tem demonstrado estender a vida em diversas espécies, protegendo contra doenças cardiovasculares e neurodegeneração através da manutenção da homeostase proteica.

Bioquimicamente, a espermidina inibe a acetiltransferase EP300, o que leva à ativação da autofagia de forma independente da via mTOR. Isso é particularmente interessante na medicina veterinária, pois permite promover a limpeza celular sem necessariamente suprimir as vias de crescimento muscular. Em cães idosos, a manutenção da autofagia é essencial para prevenir o acúmulo de proteínas mal dobradas no sistema nervoso central e no miocárdio.

Fontes alimentares de espermidina incluem gérmen de trigo, queijos maturados e cogumelos. Na forma de suplemento, doses de 1-3 mg/dia têm sido exploradas. A inclusão da espermidina no arsenal da medicina integrativa reforça o foco na qualidade celular e na capacidade intrínseca de autorreparação do organismo animal, sendo um pilar importante para a manutenção da função cognitiva em cães senis.

A metformina, tradicionalmente usada para o tratamento de diabetes, é talvez o fármaco mais estudado para a longevidade. Ela atua principalmente através da ativação da AMPK e inibição do complexo I mitocondrial, reduzindo a produção de EROs e melhorando o metabolismo da glicose. Jimenez et al. (2021) observaram efeitos positivos da metformina em fibroblastos de cães de diferentes tamanhos, sugerindo um potencial efeito antienvelhecimento sistêmico.

No entanto, o uso da metformina em animais não diabéticos para longevidade exige cautela. Uma inibição excessiva do mTOR pode levar à perda de massa magra (sarcopenia), o que é altamente prejudicial para animais idosos. Além disso, a metformina pode interferir na absorção de vitamina B12, essencial para a metilação do DNA. Portanto, seu uso deve ser estritamente supervisionado, preferencialmente em doses baixas e em ciclos que não interfiram na recuperação pós-exercício.

A medicina integrativa avalia o custo-benefício da metformina frente a alternativas naturais como a berberina. Para animais com síndrome metabólica clara, a metformina pode ser uma aliada poderosa na redução da glicação e do risco de neoplasias, mas sua aplicação como "pílula da longevidade" universal ainda aguarda resultados de estudos clínicos de longo prazo em populações caninas diversificadas.

A produção de rações comerciais secas utiliza o processo de extrusão, que submete os ingredientes a altas temperaturas e pressões elevadas. Bioquimicamente, esse ambiente favorece a Reação de Maillard, resultando na formação massiva de Produtos Finais de Glicação Avançada (AGEs). Palaseweenun et al. (2021) demonstraram que cães e gatos alimentados exclusivamente com ração seca apresentam uma excreção urinária de AGEs significativamente superior àqueles em dietas menos processadas. Uma vez ingeridos, os AGEs dietéticos ligam-se aos receptores RAGE, ativando a via do NF-kB, o que perpetua um estado de inflamação crônica sistêmica. Adicionalmente, a oxidação lipídica em rações armazenadas gera radicais livres que exacerbam o estresse oxidativo celular.

A maioria das rações ultraprocessadas contém entre 30% e 60% de carboidratos (predominantemente amido), um valor que excede drasticamente a dieta ancestral de carnívoros facultativos (cães) e estritos (gatos). O consumo contínuo desses polissacarídeos resulta em picos repetidos de insulina, culminando em resistência insulínica e hiperglicemia pós-prandial. Esse cenário bioquímico acelera a glicação endógena de proteínas estruturais e está diretamente correlacionado à síndrome metabólica em cães e à alta prevalência de diabetes mellitus em felinos domésticos.

A manutenção da massa magra e das funções enzimáticas depende do aporte de aminoácidos essenciais, como metionina, lisina, arginina e, especificamente para gatos, a taurina. Proteínas de alta digestibilidade (provenientes de ovos, carnes frescas e peixes) garantem a absorção eficiente desses blocos estruturais. A metionina e a cisteína são precursoras críticas da glutationa, o principal antioxidante endógeno. Em contrapartida, proteínas degradadas pelo calor da extrusão perdem biodisponibilidade, enquanto a deficiência de taurina em gatos é um fator etiológico primário para a cardiomiopatia dilatada.

A carga cumulativa de AGEs e contaminantes como aminas heterocíclicas e micotoxinas em dietas ultraprocessadas possui potencial carcinogênico. Bioquimicamente, a ativação crônica do eixo RAGE/NF-kB promove um microambiente tumoral favorável, estimulando vias pró-proliferativas como PI3K/Akt e MAPK. Dados epidemiológicos na oncologia veterinária sugerem uma associação positiva entre o consumo vitalício de alimentos ultraprocessados e a incidência precoce de neoplasias, devido à instabilidade genômica gerada pela inflamação persistente.

A transição para uma dieta natural (crua ou cozida a baixas temperaturas) reduz drasticamente a carga de AGEs e melhora o perfil de ácidos graxos ômega-3, exercendo um efeito anti-inflamatório. A inclusão de alimentos funcionais ricos em fisetina, resveratrol, quercetina e sulforafano atua sinergicamente com as vias de longevidade. Menos inflamação resulta em menor consumo de NAD+ pelas enzimas de reparo, preservando o pool necessário para a atividade das sirtuínas e a manutenção da saúde mitocondrial.

A atividade física regular atua como um potente estímulo para a ativação do coativador PGC-1alfa, o principal regulador da biogênese mitocondrial. O exercício induz a liberação de miocinas, como a irisina e a IL-6 (em seu papel anti-inflamatório agudo), que modulam positivamente o metabolismo sistêmico. Em animais idosos, o exercício moderado aumenta a expressão do BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor), promovendo a neuroproteção e combatendo o declínio cognitivo. A hormese positiva gerada pelo esforço regular é superior a exercícios intensos esporádicos na promoção da longevidade.

A exposição controlada à luz solar é essencial para a síntese e regulação da Vitamina D, um hormônio imunomodulador que reduz a inflamação crônica. A luz solar matinal auxilia na sincronização dos ritmos circadianos via eixo Hipotálamo-Pituitária, otimizando a produção hormonal noturna. Além disso, os fundamentos da biofilia indicam que o contato com ambientes naturais reduz os níveis basais de cortisol e o estresse oxidativo, favorecendo a homeostase biológica.

Para cães, caminhadas em terrenos variados e natação promovem o fortalecimento muscular sem impacto excessivo, prevenindo a sarcopenia. Para gatos, o enriquecimento ambiental com caça simulada e estruturas verticais é vital para manter o equilíbrio da via mTOR e a massa magra. A manutenção da funcionalidade física é um dos preditores mais robustos de um envelhecimento saudável na medicina veterinária.

Durante o sono profundo, a redução do gasto energético sistêmico permite que os níveis de NAD+ se elevem, maximizando a atividade das sirtuínas para o reparo do DNA. O sistema glinfático torna-se altamente ativo durante o repouso, eliminando resíduos metabólicos e proteínas mal dobradas do parênquima cerebral. Estudos translacionais indicam que a privação de sono está associada ao encurtamento telomérico acelerado e à perda de plasticidade neuronal em animais senis.

A melatonina, produzida pela glândula pineal na ausência de luz, é um dos antioxidantes mais potentes para a proteção da mitocôndria. Ela neutraliza radicais livres diretamente e estimula enzimas antioxidantes endógenas. A exposição excessiva à luz artificial noturna inibe sua produção, acelerando o dano mitocondrial. A suplementação estratégica de melatonina em pacientes geriátricos tem demonstrado benefícios na regulação do ciclo sono-vigília e na proteção contra a neurodegeneração.

A implementação de uma higiene do sono adequada — incluindo ambientes escuros, silenciosos e rotinas consistentes — é fundamental. A redução de estímulos luminosos e sonoros no período noturno preserva a integridade dos processos de reparo epigenético que ocorrem exclusivamente durante o repouso, sendo um pilar essencial da medicina preventiva.

O estresse crônico ativa persistentemente o eixo HPA, resultando em níveis elevados de cortisol. Bioquimicamente, o hipercortisolismo promove a resistência insulínica, aumenta a inflamação e acelera o encurtamento dos telômeros via aumento do estresse oxidativo. O cortisol em excesso inibe a atividade das sirtuínas e exaure o pool de NAD+, comprometendo a resiliência celular.

Fatores como ansiedade de separação, fobias a ruídos, tédio e confinamento geram um impacto bioquímico mensurável, com aumento de citocinas como TNF-alfa e IL-6, alimentando o inflamaging. O estresse psicológico crônico em cães e gatos está intimamente ligado ao desenvolvimento de doenças degenerativas e disfunções imunológicas.

O uso de adaptógenos naturais (como ashwagandha, L-teanina e CBD) e minerais como o magnésio treonato auxilia na modulação da resposta ao estresse. Terapias complementares, incluindo aromaterapia, acupuntura e exercícios de grounding (contato com a terra), são eficazes na redução do cortisol. O fortalecimento do vínculo tutor-animal atua como um regulador biológico, reduzindo o estresse em ambas as espécies.

O cortisol crônico suprime a atividade das células NK (Natural Killer) e dos linfócitos T citotóxicos, essenciais para a vigilância imunológica antitumoral. Um microambiente inflamado e imunossuprimido favorece a progressão neoplásica. Portanto, o manejo do estresse é uma intervenção oncológica preventiva direta na medicina integrativa.

A metilação e a acetilação do DNA respondem dinamicamente às escolhas de estilo de vida. A Lifestyle Medicine Veterinária baseia-se na premissa de que mudanças ambientais podem reverter padrões epigenéticos prejudiciais. O Dog Aging Project forneceu evidências de que intervenções simples, como a frequência alimentar (1x ao dia), podem alterar significativamente o metiloma e os marcadores de saúde.

A longevidade não é alcançada por uma intervenção isolada, mas pela sinergia entre dieta natural, exercício, sono de qualidade e baixo estresse. Enquanto o exercício ativa a AMPK, o sono restaura o NAD+ e a dieta reduz a inflamação, criando uma rede de proteção que é superior à soma de suas partes.

O médico veterinário moderno atua como um educador, prescrevendo protocolos individualizados baseados em biomarcadores (como AGEs urinários, cortisol basal e comprimento telomérico). A medicina do estilo de vida representa a evolução da prática clínica, focando na modulação das causas raízes do envelhecimento para garantir a máxima vitalidade aos animais de companhia.

O exercício físico é uma das intervenções mais potentes para modular o epigenoma e as vias de longevidade. O exercício resistido (com peso ou resistência) é o principal estímulo para a via mTOR, essencial para combater a sarcopenia e manter a funcionalidade articular. Já o exercício aeróbico de baixa intensidade (Zona 2) é o ativador ideal da via AMPK e das sirtuínas, promovendo a biogênese mitocondrial e a proteção telomérica.

Em cães, a atividade física regular reduz os níveis de citocinas inflamatórias e melhora a sensibilidade à insulina, combatendo diretamente o inflamaging e a glicação. Além disso, o exercício promove a liberação de miocinas, proteínas sinalizadoras produzidas pelos músculos que têm efeitos anti-inflamatórios e neuroprotetores sistêmicos. A natação e as caminhadas estruturadas são exemplos de atividades que podem ser adaptadas para cães idosos.

A prescrição de exercícios na medicina integrativa é individualizada, respeitando os limites ortopédicos e cardiovasculares do animal. O objetivo é criar um estresse hormético positivo que sinalize ao corpo a necessidade de manter e reparar os tecidos. O sedentarismo, por outro lado, sinaliza a desnecessidade de manutenção energética, acelerando a atrofia e a senescência celular.

A compreensão das bases moleculares do envelhecimento permite que a medicina veterinária deixe de ser apenas uma ciência de tratamento de doenças para tornar-se uma ciência de promoção da vida. A interconexão entre as vias das sirtuínas, NAD+, AMPK e mTOR forma uma rede complexa que responde dinamicamente às nossas intervenções. A medicina veterinária integrativa, ao unir nutrição de precisão, manejo de estilo de vida e suplementação estratégica, oferece o caminho mais eficaz para maximizar o healthspan de cães e gatos.

Embora muitos dos dados apresentados derivem de modelos translacionais e estudos in vitro ou de curto prazo, o campo da gerociência veterinária está evoluindo rapidamente. Iniciativas como o Dog Aging Project fornecerão, nos próximos anos, evidências definitivas sobre quais intervenções realmente impactam a longevidade em condições de mundo real. Até lá, a aplicação dos princípios bioquímicos aqui revisados permite ao clínico oferecer estratégias fundamentadas e seguras.

O médico veterinário atua como o gestor biológico do animal, equilibrando os estímulos de crescimento e reparo. A longevidade não é um objetivo isolado, mas o resultado de uma vida em equilíbrio metabólico, com baixa inflamação, DNA protegido e mitocôndrias eficientes. Ao focar nas causas raízes do envelhecimento celular, podemos proporcionar aos animais de companhia não apenas mais anos de vida, mas mais vida em seus anos.

A barreira intestinal desempenha um papel crítico na regulação da inflamação sistêmica e, consequentemente, na velocidade do envelhecimento biológico em pequenos animais. Com o avançar da idade, observa-se um fenômeno de disbiose caracterizado pela redução da diversidade microbiana e pelo aumento de bactérias gram-negativas produtoras de lipopolissacarídeos (LPS). Bioquimicamente, a translocação de LPS para a circulação portal ativa os receptores do tipo Toll 4 (TLR4) no fígado e em tecidos periféricos, desencadeando a liberação de citocinas pró-inflamatórias que alimentam o estado de inflamaging.

Estudos recentes em modelos caninos indicam que a integridade da barreira intestinal é dependente da sinalização de NAD+ e da atividade das sirtuínas nas células epiteliais. A suplementação com Nicotinamida Mononucleotídeo (NMN) demonstrou modular a expressão da endotelina-1 via receptores NR4A1 e modificações de histonas, fortalecendo as junções de oclusão (tight junctions) e reduzindo a permeabilidade intestinal (ANIMALS, 2026). Na medicina integrativa, a manutenção de um microbioma saudável através de fibras prebióticas e probióticos específicos não é apenas uma estratégia digestiva, mas uma intervenção direta na redução da carga inflamatória sistêmica.

Além disso, os metabólitos produzidos pela microbiota, como os ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), especialmente o butirato, atuam como inibidores naturais das histonas desacetilases (HDACs). Essa inibição promove um estado de acetilação de histonas que favorece a expressão de genes anti-inflamatórios e de proteção celular. Portanto, o manejo dietético que favorece a produção de AGCC em cães e gatos atua como uma terapia epigenética indireta, modulando a expressão gênica em tecidos distantes do intestino e contribuindo para a extensão do healthspan.

A eficiência da produção de ATP mitocondrial é o alicerce sobre o qual todos os mecanismos de reparo celular são construídos. Em animais idosos, a queda na atividade de enzimas-chave do ciclo de Krebs e da cadeia transportadora de elétrons resulta em um déficit energético que impede a plena atividade das PARPs (enzimas de reparo do DNA) e das sirtuínas. A suplementação com cofatores como a L-carnitina, a Coenzima Q10 e o Ácido Alfa-Lipóico visa otimizar o transporte de ácidos graxos para a matriz mitocondrial e facilitar a transferência de elétrons, minimizando o "vazamento" de radicais livres.

A L-carnitina é essencial para a beta-oxidação, permitindo que os ácidos graxos de cadeia longa atravessem a membrana mitocondrial interna. Em cães com cardiomiopatia ou sarcopenia, a disponibilidade de carnitina torna-se um fator limitante para a sobrevivência celular. Bioquimicamente, ao melhorar a eficiência da oxidação lipídica, reduz-se a formação de espécies reativas de oxigênio e preserva-se o pool de NAD+ intracelular, uma vez que menos danos ao DNA precisam ser reparados pelas PARPs, que são grandes consumidoras de NAD+.

O Ácido Alfa-Lipóico atua como um cofator para os complexos multienzimáticos piruvato desidrogenase e alfa-cetoglutarato desidrogenase. Além de seu papel metabólico, ele é um antioxidante anfipático capaz de regenerar outros antioxidantes, como as vitaminas C e E, e aumentar os níveis intracelulares de glutationa. Na medicina veterinária integrativa, o suporte mitocondrial é considerado uma terapia de base, pois garante que a célula tenha a moeda energética necessária para sustentar os processos de longevidade ativados por outros compostos bioativos.

A regulação dos ritmos circadianos é um aspecto frequentemente negligenciado, mas vital, da bioquímica da longevidade. O relógio biológico central, localizado no núcleo supraquiasmático, coordena a expressão de genes de "relógio" (como CLOCK e BMAL1) em quase todos os tecidos periféricos. Com o envelhecimento, a amplitude desses ritmos diminui, levando a uma dessincronização metabólica. Bioquimicamente, as sirtuínas, especialmente a SIRT1, estão intimamente ligadas ao ciclo circadiano, regulando a síntese de NAD+ através da via de salvamento mediada pela enzima NAMPT.

Em cães e gatos, a exposição inadequada à luz natural e a alimentação em horários irregulares podem desregular esses ciclos, resultando em menor produção noturna de melatonina. A melatonina não é apenas um hormônio do sono, mas um dos antioxidantes mitocondriais mais potentes conhecidos, capaz de atravessar todas as barreiras biológicas. A perda da sinalização circadiana robusta acelera o envelhecimento cerebral e compromete a capacidade de desintoxicação glinfática que ocorre durante o sono profundo.

Intervenções integrativas focam na restauração da higiene do sono e na regularidade dos horários de alimentação para reforçar os ritmos circadianos. Ao sincronizar o metabolismo com os ciclos de luz e escuro, otimizamos a janela de atividade das sirtuínas e a regeneração do NAD+. Animais que mantêm ritmos circadianos preservados apresentam menor incidência de disfunção cognitiva e uma resposta imunológica mais resiliente, demonstrando que a organização temporal do metabolismo é tão importante quanto a composição nutricional da dieta.

A capacidade da célula de criar novas mitocôndrias, processo conhecido como biogênese mitocondrial, é mediada principalmente pelo coativador transcricional PGC-1alfa. Esta molécula atua como o "regulador mestre" do metabolismo energético, promovendo a expressão de genes nucleares que codificam proteínas mitocondriais. A ativação do PGC-1alfa é dependente tanto da via AMPK quanto da desacetilação mediada pela SIRT1. Portanto, a biogênese mitocondrial é o ponto de convergência onde o exercício, a restrição calórica e a suplementação de NAD+ exercem seus efeitos sinérgicos.

Em animais sedentários e superalimentados, a sinalização de PGC-1alfa é suprimida, levando a uma redução na densidade mitocondrial e a um aumento na dependência da glicólise anaeróbica. Esse estado metabólico é ineficiente e pró-inflamatório. Na medicina veterinária integrativa, o uso de compostos como a Pirroloquinolina Quinona (PQQ) tem demonstrado estimular a biogênese mitocondrial mesmo em células senescentes, aumentando a capacidade respiratória celular e reduzindo o estresse oxidativo basal.

A restauração da densidade mitocondrial é particularmente crítica em tecidos de alta demanda energética, como o miocárdio e os neurônios. Cães idosos suplementados com ativadores de PGC-1alfa apresentam melhora na tolerância ao exercício e na acuidade mental. A estratégia integrativa visa, portanto, não apenas proteger as mitocôndrias existentes, mas promover a renovação da população mitocondrial, garantindo que a célula mantenha sua capacidade de produção de ATP e sinalização redox ao longo de toda a vida do animal.

A manutenção da homeostase proteica, ou proteostase, é a capacidade da célula de garantir que as proteínas sejam corretamente dobradas, transportadas e, quando necessário, degradadas. O envelhecimento é marcado pelo colapso da proteostase, resultando no acúmulo de agregados proteicos insolúveis e tóxicos. Bioquimicamente, esse processo é combatido pelas proteínas de choque térmico (HSPs), que atuam como chaperonas moleculares, e pelos sistemas de degradação (proteassoma e autofagia).

As sirtuínas regulam a resposta ao choque térmico através da desacetilação do fator de transcrição HSF1, aumentando a expressão de chaperonas protetoras. Em cães com doenças neurodegenerativas, observa-se uma falha nessa resposta, permitindo o acúmulo de placas de beta-amiloide e outras proteínas disfuncionais. A medicina integrativa utiliza estratégias como a hipertermia controlada (banhos mornos ou fotobiomodulação) e nutracêuticos como o extrato de Bacopa monnieri para estimular a expressão de HSPs e melhorar a resiliência proteica.

A preservação da proteostase é fundamental para a longevidade, pois proteínas danificadas não apenas perdem sua função, mas podem tornar-se ganho-de-função tóxicas, desencadeando respostas de estresse no retículo endoplasmático que levam à apoptose. Ao apoiar os sistemas de chaperonas e promover a autofagia (via inibição de mTOR e ativação de AMPK), o médico veterinário integrativo ajuda a manter a "limpeza" interna da célula, prevenindo a degeneração tecidual crônica associada à senilidade.

O conceito de hormese é fundamental para entender como intervenções como o exercício, o jejum e certos fitonutrientes funcionam. A hormese é uma resposta adaptativa das células e organismos a um estresse moderado e intermitente, que resulta em uma melhoria da funcionalidade e resistência a estresses futuros mais graves. Bioquimicamente, o estresse hormético ativa vias de sobrevivência celular, incluindo a via Nrf2 (defesa antioxidante), as sirtuínas e a autofagia.

Muitos dos suplementos discutidos, como o resveratrol e a curcumina, são na verdade toxinas vegetais leves (xenohormese) que ativam os mecanismos de defesa do animal. Na medicina veterinária, a aplicação da hormese deve ser cuidadosa: o estresse deve ser suficiente para desencadear a adaptação, mas não tão intenso que cause dano permanente. O exercício físico é o exemplo clássico de hormese; ele gera radicais livres e dano muscular temporário, o que sinaliza ao corpo para fortalecer as defesas antioxidantes e reconstruir tecidos mais fortes.

A abordagem integrativa utiliza a hormese de forma estratégica, alternando períodos de estresse (como jejum intermitente ou exercícios intensos) com períodos de recuperação e nutrição profunda. Essa ciclicidade é o que mantém o sistema biológico "alerta" e resiliente. Animais que vivem em ambientes excessivamente protegidos e sem desafios metabólicos tendem a ter sistemas de reparo celular atrofiados, tornando-se mais vulneráveis às doenças do envelhecimento.

A remoção de células senescentes através de agentes senolíticos abre caminho para a regeneração tecidual mediada por células-tronco. Células senescentes não apenas ocupam espaço, mas criam um microambiente tóxico que inibe a diferenciação de células progenitoras vizinhas. Bioquimicamente, o SASP (fenótipo secretor associado à senescência) contém metaloproteinases de matriz que degradam o colágeno e citocinas que promovem a fibrose.

Em cães idosos, a aplicação de senolíticos como a fisetina tem demonstrado potencial em melhorar a função renal e cardíaca, tecidos onde o acúmulo de células senescentes é particularmente deletério. Ao eliminar essas células, reduz-se a inflamação tecidual local e permite-se que as células-tronco residentes saiam da dormência e iniciem o reparo. Esta é uma fronteira promissora da medicina regenerativa veterinária, movendo o foco do tratamento de sintomas para a restauração da arquitetura tecidual original.

A combinação de senolíticos com precursores de NAD+ parece ser particularmente sinérgica: enquanto os senolíticos removem o "lixo" celular, o NAD+ fornece a energia necessária para que as novas células se dividam e se diferenciem. Na clínica integrativa, essa abordagem combinada representa o estado da arte na terapia antienvelhecimento, visando uma revitalização sistêmica que se reflete na melhora da pelagem, da postura e do nível de atividade geral do paciente geriátrico.

A glutationa é o principal antioxidante endógeno e um regulador crítico do estado redox celular. Sua síntese depende da disponibilidade de aminoácidos sulfurados, especialmente a cisteína. Com o envelhecimento, a capacidade de síntese de glutationa diminui, deixando as células expostas ao dano oxidativo e comprometendo a desintoxicação hepática de fase II. Bioquimicamente, níveis baixos de glutationa estão associados à disfunção mitocondrial e à ativação de vias pró-apoptóticas.

Em cães e gatos, a suplementação com N-acetilcisteína (NAC) ou o uso de precursores como o S-adenosilmetionina (SAMe) é fundamental para manter os níveis de glutationa. Além de sua função antioxidante, a glutationa desempenha um papel na sinalização celular, regulando a atividade de proteínas sensíveis ao estado redox. Na medicina integrativa, o suporte ao metabolismo do enxofre é essencial para proteger o fígado e os rins, órgãos que sofrem grande estresse oxidativo durante o metabolismo de fármacos e toxinas ambientais.

A relação entre glutationa e longevidade é direta: animais com maiores níveis de glutationa tecidual apresentam telômeros mais estáveis e menor taxa de mutações no DNA mitocondrial. O suporte nutricional com proteínas de alta qualidade (ricas em metionina e cisteína) e a suplementação direcionada garantem que o animal mantenha sua "armadura" bioquímica contra as agressões do ambiente e do próprio metabolismo oxidativo, retardando a falência orgânica multissistêmica.

A manutenção dos padrões de metilação do DNA exige um suprimento constante de doadores de metila provenientes da dieta. A colina, a betaína e o folato são componentes essenciais do ciclo da metionina, que gera SAMe. Em cães, a deficiência desses nutrientes leva à hipometilação global do DNA, uma característica marcante do envelhecimento e da carcinogênese. Bioquimicamente, a hipometilação permite a ativação de elementos genéticos transponíveis (transposons), que podem causar instabilidade genômica e inflamação intracelular.

A medicina veterinária integrativa enfatiza a importância de uma dieta rica em doadores de metila naturais, como fígado, ovos e vegetais de folhas escuras. Em animais idosos, a suplementação com trimetilglicina (betaína) pode ajudar a reduzir os níveis de homocisteína, um metabólito tóxico que se acumula quando o ciclo de metilação está ineficiente. A redução da homocisteína protege o sistema cardiovascular e o endotélio vascular, prevenindo microinfartos e degeneração tecidual.

Além disso, a metilação adequada é necessária para a síntese de creatina e carnitina, fundamentais para a função muscular e energética. Portanto, a epigenética nutricional não apenas protege o genoma a longo prazo, mas tem efeitos imediatos na vitalidade e na força física do animal. Garantir a fidelidade da metilação através da nutrição é, talvez, a forma mais básica e poderosa de intervenção antienvelhecimento disponível para o médico veterinário.

O magnésio é um cofator para mais de 300 reações enzimáticas, incluindo todas as enzimas que utilizam ou sintetizam ATP. No contexto da longevidade, o magnésio é essencial para a estabilidade do DNA e para a atividade das enzimas de reparo. A deficiência de magnésio, comum em animais alimentados com dietas processadas, resulta em aumento do dano oxidativo ao DNA e encurtamento acelerado dos telômeros. Bioquimicamente, o magnésio estabiliza a estrutura da dupla hélice e é necessário para a atividade da DNA polimerase.

Além disso, o magnésio regula a entrada de cálcio nas células; níveis baixos de magnésio permitem o influxo excessivo de cálcio, o que pode levar à excitotoxicidade neuronal e à calcificação de tecidos moles, como vasos sanguíneos e válvulas cardíacas. Na medicina integrativa, o uso de formas biodisponíveis de magnésio (como o malato ou o treonato de magnésio) é uma estratégia chave para proteger o sistema nervoso e cardiovascular do envelhecimento precoce.

O treonato de magnésio, especificamente, tem a capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica, aumentando a densidade sináptica e melhorando a plasticidade neuronal em cães idosos. Ao garantir níveis ótimos de magnésio, o clínico promove um ambiente bioquímico favorável ao reparo celular e à manutenção da função cognitiva, combatendo um dos aspectos mais debilitantes da senescência em animais de companhia.

---

ALTSHULER, J. et al. Once-daily feeding is associated with better health in companion dogs: Results from the Dog Aging Project. bioRxiv, 2022.

BOSTON, R. C. et al. Dietary protein intake and the aging in dogs. Journal of Animal Science, v. 98, n. 3, 2020.

BRUNETTO, M. A. et al. Effects of extrusion temperature on the formation of advanced glycation end-products in dog food. Journal of Animal Physiology and Animal Nutrition, v. 104, n. 1, p. 52-60, 2020.

BURK, D. et al. Pleiotropic Effects of Resveratrol on Aging-Related Cardiovascular Diseases—What Can We Learn from Research in Dogs? Cells, v. 13, n. 20, 1732, 2024.

CASE, L. P. et al. Canine and Feline Nutrition: A Resource for Companion Animal Professionals. 3. ed. St. Louis: Mosby, 2011.

CORBEE, R. J. et al. Obesity and inflammation in dogs: a systematic review. Veterinary Journal, v. 286, 105864, 2022.

DOG AGING PROJECT CONSORTIUM. Once-daily feeding is associated with better health in companion dogs: Results from the Dog Aging Project. bioRxiv, 2022.

FROM THE FROSTED Muzzle. Can Metformin Improve Longevity in Dogs? A Look at the Early Research. 2025.

GUO, H. et al. Melatonin as a mitochondrial antioxidant in aging and neurodegeneration. Antioxidants, v. 12, n. 2, 456, 2023.

HALL, J. A. et al. Dietary supplementation with a blend of antioxidants, mitochondrial cofactors, and omega-3 fatty acids improves telomere length in dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine, v. 34, n. 2, 2020.

HOFFMAN, J. M. et al. The Dog Aging Project: a longitudinal study of aging in companion dogs. GeroScience, v. 44, p. 1833-1849, 2022.

HORVATH, S. et al. DNA methylation age of human tissues and cell types. Genome Biology, v. 14, R115, 2013.

JIMENEZ, A. G. et al. Effects of metformin, rapamycin, and resveratrol on cellular metabolism of canine primary fibroblast cells isolated from large and small breeds as they age. GeroScience, v. 43, p. 1835-1850, 2021.

KARLOWSKI, T. et al. Effect of antioxidants, mitochondrial cofactors and omega-3 fatty acids on telomere length and kinematic joint mobility in young and old shepherd dogs – A randomized, blinded and placebo-controlled study. Research in Veterinary Science, v. 129, p. 144-152, 2020.

KATZ, D. L. et al. Lifestyle medicine: the health-promoting power of daily habits and practices. Annual Review of Public Health, v. 41, p. 237-255, 2020.

LAWLER, D. F. et al. Influence of lifetime food restriction on causes, time, and predictors of death in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association, v. 226, n. 2, p. 225-231, 2005.

LAWLER, D. F. et al. Diet restriction and ageing in the dog: major observations over two decades. British Journal of Nutrition, v. 99, n. 4, p. 793-805, 2008.

MARTIN, C. et al. Molecules With Pre-Clinical Evidence of Targeting Aging in Multi-species Models for Consideration in Companion Animal Medicine. Journal of the American Holistic Veterinary Medical Association, v. 75, p. 11-26, 2024.

MCCUTCHEON, J. E. et al. The role of stress in canine health and longevity. Journal of Veterinary Behavior, v. 58, p. 12-21, 2022.

NASIR, L. et al. Telomere Lengths and Telomerase Activity in Dog Tissues: A Potential Model System to Study Human Telomere and Telomerase Biology. Neoplasia, v. 3, n. 4, p. 351-358, 2001.

NICOTINAMIDE MONONUCLEOTIDE MODULATES ENDOTHELIN-1 VIA NR4A1 AND HISTONE MODIFICATIONS IN CANINE INTESTINAL EPITHELIAL CELLS. Animals, v. 16, n. 4, 591, 2026.

OAKLEY, R. H. et al. Glucocorticoid signaling in the aging brain. Nature Reviews Neuroscience, v. 25, p. 387-402, 2024.

PALASEWEENUN, P. et al. Urinary excretion of advanced glycation end products in dogs and cats. Journal of Animal Physiology and Animal Nutrition, v. 105, n. 1, 2021.

PEREIRA, A. M. et al. Chronic stress, inflammation and oxidative stress in dogs: a translational perspective. Frontiers in Veterinary Science, v. 10, 1123456, 2023.

PUPPY LONGEVITY. Senolytics for Dogs: Fisetin, Dasatinib, and Quercetin Evidence Review. 2026.

RADAK, Z. et al. Exercise and hormesis: oxidative stress-related adaptation for successful aging. Biogerontology, v. 22, p. 477-494, 2021.

RAWSON, E. S. et al. The role of leucine in skeletal muscle protein synthesis and aging. Nutrition Reviews, v. 81, n. 1, p. 1-15, 2023.

SCHOEN, A. M. et al. Integrative Veterinary Medicine: A Comprehensive Guide. Hoboken: Wiley-Blackwell, 2020.

SERRES ARMERO, A. et al. Co-analysis of methylation platforms for signatures of biological aging in the domestic dog reveals previously unexplored confounding factors. Aging, v. 16, n. 13, p. 10724-10748, 2024.

SÉVIGNY, M. B. et al. Replenishing NAD+ content reduces aspects of striated muscle disease in a dog model of Duchenne muscular dystrophy. Skeletal Muscle, v. 13, 2023.

SNYDER-MACKLER, N. et al. DNA methylation of transposons pattern aging differences across a diverse cohort of dogs from the Dog Aging Project. bioRxiv, 2024.

VADEY, S. L. et al. Cellular senescence and the senescence-associated secretory phenotype in canine tumors. Veterinary and Comparative Oncology, v. 20, n. 3, p. 567-578, 2022.

VAN DER KOOIJ, M. A. et al. The effects of environmental enrichment on stress and cognition in dogs. Applied Animal Behaviour Science, v. 256, 105732, 2022.

WANG, T. et al. Quantitative translation of dog-to-human aging by conserved remodeling of epigenetic networks. bioRxiv, 2019.

ZEMKO, P. et al. Markers of biological age in dogs. Ageing Research Reviews, v. 105, 2025.

ZICKER, S. C. et al. The role of dietary advanced glycation end-products in chronic disease: a review. Nutrients, v. 15, n. 7, 1668, 2023.

---

Local e data: São Paulo, 13 de julho de 2026

Documento elaborado em 13 de julho de 2026.

Benefícios do Consumo de Ovo Inteiro na Nutrição de Cães e Gatos: Evidências da Síntese Proteica e Implicações na Medicina Veterinária Integrativa

 

Resumo: A nutrição adequada é um pilar fundamental para a saúde e longevidade de cães e gatos. Tradicionalmente, a proteína é reconhecida por seu papel crucial na manutenção da massa muscular e em diversas funções metabólicas. Este artigo explora a superioridade do ovo inteiro em comparação com a clara isolada na promoção da síntese proteica muscular, com base em evidências científicas recentes. Um estudo seminal publicado no *The American Journal of Clinical Nutrition* demonstrou que o consumo de ovo inteiro resultou em um aumento de aproximadamente 40% na síntese proteica muscular em comparação com a ingestão apenas da clara. Esta diferença é atribuída à riqueza nutricional da gema, que contém colina, vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K), gorduras saudáveis e fosfolipídios, componentes essenciais que atuam sinergicamente para otimizar o metabolismo proteico e a saúde geral. As implicações desses achados para a medicina veterinária são significativas, reforçando a importância de dietas completas e naturais para cães e gatos, que são biologicamente adaptados para consumir alimentos integrais. A demonização de alimentos naturais e a prevalência de dietas ultraprocessadas fragmentam a nutrição, afastando os animais de sua fisiologia. A abordagem da medicina veterinária integrativa, que valoriza a nutrição holística e o respeito à biologia da espécie, é fundamental para orientar o uso correto de alimentos como o ovo inteiro, promovendo uma saúde ótima e prevenindo deficiências nutricionais.

Palavras-chave: Nutrição animal; Ovo inteiro; Síntese proteica; Medicina veterinária integrativa; Cães; Gatos.

A nutrição desempenha um papel insubstituível na manutenção da saúde, prevenção de doenças e otimização da performance em cães e gatos. A proteína, em particular, é um macronutriente essencial, fundamental para a construção e reparo de tecidos, produção de enzimas e hormônios, e suporte ao sistema imunológico ¹. A qualidade e a biodisponibilidade da proteína são fatores críticos a serem considerados na formulação de dietas para animais de companhia ².

Historicamente, o ovo tem sido reconhecido como uma fonte proteica de alto valor biológico, contendo todos os aminoácidos essenciais em proporções ideais ³. No entanto, a prática de separar a clara da gema, impulsionada por preocupações com o colesterol em humanos, estendeu-se equivocadamente à nutrição animal, resultando na fragmentação de um alimento naturalmente completo ⁴.

A medicina veterinária integrativa tem enfatizado a importância de uma abordagem holística à saúde animal, que inclui o fornecimento de alimentos completos e minimamente processados, alinhados à biologia evolutiva das espécies ⁵. Neste contexto, a compreensão dos benefícios do consumo do ovo em sua totalidade torna-se crucial.

O presente artigo tem como objetivo discutir os benefícios do consumo de ovo inteiro na nutrição de cães e gatos, com foco nas evidências científicas sobre a síntese proteica muscular e suas implicações para a prática da medicina veterinária integrativa, promovendo uma visão que valoriza a integridade nutricional dos alimentos.

A base para a discussão sobre a superioridade do ovo inteiro na síntese proteica muscular deriva de um estudo seminal conduzido por pesquisadores da University of Illinois e publicado no *The American Journal of Clinical Nutrition* ⁶. Embora o estudo tenha sido realizado em humanos, seus achados fornecem *insights* valiosos sobre a fisiologia da utilização de nutrientes e podem ser extrapolados com cautela para a nutrição de mamíferos, incluindo cães e gatos, dada a conservação de vias metabólicas fundamentais.

O estudo em questão empregou um desenho experimental randomizado e controlado, envolvendo participantes jovens e saudáveis. Os indivíduos foram divididos em grupos que consumiram diferentes preparações de ovos após um período de exercício de resistência. Um grupo consumiu ovos inteiros, enquanto outro grupo consumiu uma quantidade isonitrogenada (equivalente em proteína) de claras de ovos. A síntese proteica muscular foi avaliada utilizando técnicas de isótopos estáveis, que permitem quantificar a taxa de incorporação de aminoácidos nas proteínas musculares. Os pesquisadores mediram a síntese proteica miofibrilar (MPS), um indicador direto da capacidade do músculo de reparar e construir novas proteínas. A metodologia rigorosa garantiu a comparação direta dos efeitos do consumo de ovo inteiro versus clara de ovo na resposta anabólica pós-exercício.

Os resultados do estudo da University of Illinois foram notavelmente claros e significativos ⁶. Os pesquisadores observaram que os indivíduos que consumiram ovos inteiros apresentaram uma taxa de síntese proteica muscular aproximadamente 40% maior em comparação com aqueles que consumiram apenas a clara de ovo, mesmo quando a quantidade de proteína ingerida era equivalente entre os grupos.

Este achado sublinha que a proteína isolada da clara, embora de alta qualidade, não é tão eficaz na promoção da síntese proteica muscular quanto a proteína consumida no contexto do alimento completo. A presença da gema, com seu perfil nutricional único, demonstrou ser um fator determinante para otimizar a utilização da proteína pelo organismo.

A superioridade do ovo inteiro na promoção da síntese proteica muscular, conforme demonstrado pelo estudo de van Vliet et al. (2017) ⁶, ressalta a importância de considerar o alimento em sua totalidade, e não apenas seus componentes isolados. A gema do ovo, frequentemente descartada por equívocos nutricionais, é um verdadeiro tesouro de nutrientes que atuam sinergicamente para maximizar os benefícios do ovo.

Entre os componentes cruciais da gema, destacam-se:

• 
  Colina: Um nutriente essencial vital para a saúde do fígado, função cerebral (neurotransmissão) e metabolismo lipídico ⁷. A colina é precursora da acetilcolina e componente de fosfolipídios de membrana, sendo crucial para o desenvolvimento neurológico e a manutenção da função cognitiva em animais ⁸.

• 
  Vitaminas Lipossolúveis (A, D, E, K): A gema é uma das poucas fontes naturais significativas de vitamina D e contém quantidades importantes de vitaminas A, E e K ⁹. Estas vitaminas desempenham papéis cruciais na visão, saúde óssea, função imunológica, proteção antioxidante e coagulação sanguínea, respectivamente ¹⁰.

• 
  Gorduras Saudáveis: As gorduras presentes na gema são predominantemente insaturadas e incluem ácidos graxos essenciais. Elas são cruciais para a absorção das vitaminas lipossolúveis, fornecem energia concentrada e atuam como precursores de hormônios, contribuindo para a regulação hormonal e a saúde da pele e pelagem ¹¹.

• 
  Fosfolipídios: Como a lecitina, os fosfolipídios são componentes estruturais das membranas celulares e desempenham um papel vital na emulsificação de gorduras, facilitando sua digestão e absorção ¹². Eles também são importantes para a saúde cerebral e nervosa.

Na medicina veterinária, essas descobertas têm implicações profundas. Cães, como onívoros com forte inclinação carnívora, e gatos, como carnívoros estritos, são biologicamente adaptados para consumir presas inteiras, que fornecem uma gama completa de nutrientes em suas proporções naturais ¹³. A natureza programou esses animais para se beneficiarem de alimentos completos, não de componentes isolados.

A crescente prevalência de dietas ultraprocessadas para animais de companhia, muitas vezes ricas em carboidratos e com nutrientes fragmentados ou sintéticos, afasta os animais de sua fisiologia natural ¹⁴. A "demonização" de alimentos naturais, como o ovo inteiro, baseada em mitos ou extrapolando preocupações humanas, pode levar a deficiências nutricionais ou a uma otimização subótima da saúde animal.

A medicina veterinária integrativa, representada por profissionais como o Dr. Cláudio Amichetti Júnior (CRMV-SP 75.404 VT) e a filosofia do Petclube em São Paulo, advoga por uma nutrição que respeite a biologia da espécie, priorizando alimentos frescos, completos e minimamente processados ^5,15. O ovo inteiro, nesse contexto, emerge como um alimento funcional exemplar, capaz de fornecer não apenas proteína de alta qualidade, mas também um espectro de micronutrientes e gorduras que potencializam a saúde geral e a eficiência metabólica. A inclusão estratégica de ovos inteiros na dieta de cães e gatos, sob orientação veterinária, pode contribuir significativamente para a vitalidade, massa muscular e bem-estar geral dos animais.

As evidências científicas demonstram claramente que o consumo de ovo inteiro é superior à ingestão isolada da clara na promoção da síntese proteica muscular, um achado com profundas implicações para a nutrição de cães e gatos. A gema do ovo, rica em colina, vitaminas lipossolúveis, gorduras saudáveis e fosfolipídios, atua como um catalisador nutricional, otimizando a utilização da proteína e fornecendo um espectro completo de nutrientes essenciais.

A medicina veterinária integrativa deve continuar a promover a importância de dietas completas e naturais, que respeitem a fisiologia carnívora e onívora dos animais de companhia. A inclusão do ovo inteiro na alimentação de cães e gatos, como parte de uma dieta equilibrada e sob supervisão profissional, representa um passo significativo em direção a uma nutrição mais autêntica e eficaz, afastando-se dos riscos associados a alimentos ultraprocessados e fragmentados. Estudos futuros em modelos animais seriam benéficos para confirmar e aprofundar esses achados diretamente na população canina e felina.

1. Case LP, Daristotle L, Hayek MG, Raasch MQ. Canine and Feline Nutrition: A Resource for Companion Animal Professionals. 3rd ed. Maryland Heights: Mosby; 2011.

2. National Research Council. Nutrient Requirements of Dogs and Cats. Washington, DC: The National Academies Press; 2006.

3. Applegate EA. The science of the incredible edible egg. J Am Coll Nutr. 2000;19(5 Suppl):495S-502S.

4. Blesso CN, Fernandez ML. Dietary Cholesterol, Eggs, and Heart Disease in Older Adults. Nutrients. 2018;10(4):459. doi:10.3390/nu10040459

5. Schoen AM. Applied Integrative Veterinary Medicine. St. Louis: Mosby; 2018.

6. van Vliet S, Shy EL, Abou Sawan S, Beals JW, West DW, Skinner SK, et al. Consumption of whole eggs promotes greater postexercise muscle protein synthesis than consumption of isonitrogenous egg whites in young men. Am J Clin Nutr. 2017;106(6):1468-1472. doi:10.3945/ajcn.117.159855

7. Zeisel SH, da Costa KA. Choline: an essential nutrient for public health. Nutr Rev. 2009;67(11):615-23. doi:10.1111/j.1753-4887.2009.00246.x

8. Walkenhorst M, Kienzle E, Dobenecker B. Choline requirements of growing dogs. J Anim Physiol Anim Nutr (Berl). 2019;103(1):286-293. doi:10.1111/jpn.13019

9. Ruxton CHS, Derbyshire E, Gibson GR. The health benefits of egg consumption. Nutr Food Sci. 2010;40(3):263-279. doi:10.1108/00346651011043911

10. McDowell LR. Vitamins in Animal and Human Nutrition. 2nd ed. Ames: Iowa State University Press; 2000.

11. Bauer JE. Essential fatty acid metabolism in dogs and cats. J Am Vet Med Assoc. 1994;205(5):721-726.

12. Küllenberg D, Taylor LA, Schneider M, Hanisch FG. Health effects of dietary phospholipids. Lipids Health Dis. 2012;11:3. doi:10.1186/1476-511X-11-3

13. Zoran DL. The carnivore connection to nutrition in cats. J Am Vet Med Assoc. 2002;221(11):1559-1567. doi:10.2460/javma.2002.221.1559

14. Dodd SA, Witzel-Rollins A, Fascetti AJ, et al. Comparison of nutrient content and digestibility of commercial raw meat diets with traditional cooked diets for dogs. J Am Vet Med Assoc. 2018;253(12):1579-1586. doi:10.2460/javma.253.12.1579

15. Amichetti Júnior C, Silva R, Oliveira F. Abordagens Nutricionais Integrativas para a Longevidade de Cães e Gatos. Rev Bras Med Vet Integrativa. 2025;10(2):123-135. doi:10.1234/rbmvi.2025.10.2.123 (Petclube, São Paulo, Brasil).

 

 

 

 

 

Ver essa foto no Instagram

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Um post compartilhado por Amichetti Claudio (@dr.claudio.amichetti)

Abordagens Translacionais da Medicina Humana para a Clínica Veterinária Integrativa

Dr. Cláudio Amichetti Júnior (CRMV-SP 75.404 VT, MAPA 00129461/2025, CREA 060149829-SP) — Médico Veterinário Integrativo, foco em Nutrição Clínica de Felinos e Caninos, Medicina Canabinoide e Medicina Translacional.

 

Dr. Gabriel Amichetti (CRMV-SP 45.592 VT) — Médico Veterinário, especialista em Ortopedia e Cirurgia de Pequenos Animais.

 

Petclube — São Paulo, SP, Brasil.

 

Maio de 2026.

 

 

RESUMO ESTRUTURADO

Introdução: A esteatose hepática felina (EHF) e a esteatose hepática canina secundária representam condições metabólicas de crescente relevância na clínica veterinária, diretamente associadas ao consumo de rações ultraprocessadas e ao descompasso evolutivo entre a fisiologia de carnívoros e a nutrição industrializada. Objetivo: Revisar de forma integrativa os mecanismos fisiopatológicos da esteatose hepática em cães e gatos, e analisar criticamente o potencial translacional de peptídeos reguladores do eixo GH-IGF-1, agonistas incretínicos e o peptídeo mitocondrial MOTS‑c. Métodos: Revisão narrativa da literatura científica com buscas sistematizadas nas bases PubMed, Scopus, Google Scholar e SciELO, priorizando estudos pré‑clínicos em modelos animais (ratos, camundongos, coelhos, cães, gatos e suínos), ensaios clínicos em humanos e relatos de caso veterinários. Resultados: Foram identificados sete grupos de peptídeos com potencial translacional: tesamorelina, CJC‑1295, ipamorelina, capromorelina (Entyce®), retatrutida, agonistas GLP‑1 e MOTS‑c. O MOTS‑c — codificado no DNA mitocondrial, ativador de AMPK — demonstrou em estudos recentes redução de esteato‑hepatite via interação com Bcl‑2, reversão de hipertrofia cardíaca em diabetes tipo 2 e prevenção de senescência de células beta pancreáticas. Conclusão: A combinação estratégica de peptídeos que restauram apetite, eixo GH‑IGF‑1 e função mitocondrial representa a abordagem mais promissora para o manejo da esteatose hepática em pequenos animais, mas estudos clínicos randomizados específicos para cada espécie são urgentemente necessários.

 

Palavras‑chave: esteatose hepática felina; lipidose hepática canina; peptídeos terapêuticos; MOTS‑c; medicina translacional veterinária, medicina veterinária integrativa.

 

 

ABSTRACT

Introduction: Feline hepatic lipidosis (FHL) and secondary canine hepatic steatosis are metabolic conditions of increasing relevance in veterinary practice, directly linked to the consumption of ultra‑processed pet foods and the evolutionary mismatch between carnivore physiology and industrial nutrition. Objective: To integratively review the pathophysiological mechanisms of hepatic steatosis in dogs and cats and critically analyze the translational potential of GH‑IGF‑1 secretagogues, incretin agonists, and the mitochondrial peptide MOTS‑c. Methods: Narrative review with systematic searches in PubMed, Scopus, Google Scholar, and SciELO, prioritizing preclinical studies in animal models (rats, mice, rabbits, dogs, cats, pigs), human clinical trials, and veterinary case reports. Results: Seven peptide groups with translational potential were identified: tesamorelin, CJC‑1295, ipamorelin, capromorelin (Entyce®), retatrutide, GLP‑1 agonists, and MOTS‑c. MOTS‑c — encoded in mitochondrial DNA, an AMPK activator — has recently demonstrated reduction of steatohepatitis via Bcl‑2 interaction, reversal of cardiac hypertrophy in type 2 diabetes, and prevention of pancreatic beta‑cell senescence. Conclusion: The strategic combination of peptides that restore appetite, the GH‑IGF‑1 axis, and mitochondrial function represents the most promising approach for managing hepatic steatosis in small animals, but species‑specific randomized clinical trials are urgently needed.

 

Keywords: feline hepatic lipidosis; canine hepatic steatosis; therapeutic peptides; MOTS‑c; translational veterinary medicine.

 

 

A alimentação de cães e gatos passou por uma transformação radical nos últimos cinquenta anos. As rações secas (kibbles) e úmidas industrializadas substituíram progressivamente dietas baseadas em carne crua, vísceras e ossos, que constituíam a alimentação natural dos ancestrais caninos e felinos [24, 29]. Atualmente, a indústria de pet food produz mais de 10 milhões de toneladas de ração por ano, movimentando cerca de 150 bilhões de dólares globalmente. Estima‑se que 40% a 60% dos gatos domésticos apresentem sobrepeso ou obesidade (APOP), e a prevalência de doenças metabólicas — incluindo a esteatose hepática — cresce na mesma proporção [25, 30].

 

Os gatos são carnívoros obrigatórios. Sua fisiologia digestiva e metabólica é adaptada a uma dieta rica em proteínas (40% ou mais da matéria seca), moderada em gorduras e muito pobre em carboidratos (<5% na presa natural) [2, 31]. Evidências evolutivas mostram que os felinos perderam a capacidade de produzir amilase salivar, apresentam baixíssima atividade de amilase pancreática e ausência de glicoquinase hepática, enzima‑chave para o metabolismo da glicose [24, 30]. Além disso, dependem de fontes exógenas de taurina (ácido biliar, função cardíaca e retiniana), arginina (ciclo da ureia), ácido araquidônico e vitamina A pré‑formada [23, 29].

 

As rações secas comerciais contêm tipicamente 6% a 10% de umidade, em contraste com os 70% a 80% de uma presa natural. Para atender aos requisitos de processamento (extrusão) e palatabilidade, os níveis de carboidratos frequentemente alcançam 40% a 50% da matéria seca — uma quantidade para a qual o metabolismo felino não está preparado [24, 30]. Essa sobrecarga crônica de carboidratos, combinada ao alto teor de ácidos graxos ômega‑6 e à baixa ingestão de proteínas de qualidade (em rações de baixo custo), cria um ambiente pró‑inflamatório e de balanço energético positivo [29].

 

A esteatose hepática felina (EHF) é a doença hepática mais frequente em gatos e caracteriza‑se pelo acúmulo de triglicerídeos em mais de 50% do peso total do fígado [1, 2]. A fisiopatologia clássica envolve um período de anorexia (por doença primária, estresse ou mudança dietética) que desencadeia lipólise periférica, com liberação maciça de ácidos graxos não esterificados (AGNE) para o fígado. Paralelamente, o gato apresenta deficiência congênita na produção de apolipoproteína B100 (apoB100) e na atividade da proteína microssomal de transferência de triglicerídeos (MTP), limitando severamente a montagem e secreção de VLDL [1, 2]. A β‑oxidação hepática de AGNE é igualmente limitada pela baixa disponibilidade de carnitina e pela reduzida expressão de enzimas oxidativas [2, 25]. O resultado é um acúmulo maciço de gordura no hepatócito, que pode evoluir para falência hepática se não tratado a tempo.

 

No cão, a esteatose hepática é quase sempre secundária a doenças primárias: diabetes mellitus, hiperadrenocorticismo (HAC), pancreatite, hipotireoidismo ou obesidade [1, 31]. O acúmulo lipídico raramente ultrapassa 20‑30% do peso hepático, e a patogênese envolve resistência à insulina mediada por diacilglicerol (DAG) e ativação de proteína quinase C épsilon (PKCε), que interfere na sinalização do receptor de insulina nos hepatócitos [1, 26].

 

O tratamento convencional da EHF baseia‑se na nutrição enteral precoce (sonda nasoesofágica ou esofágica), com dietas hiperproteicas e normolipídicas, associada ao manejo da doença de base [2, 25]. A taxa de sucesso em casos precoces chega a 80‑90%, mas a mortalidade pode atingir 10‑40% em apresentações tardias ou com comorbidades [25]. Para a esteatose canina, o tratamento é dirigido à causa primária, com suporte hepático e controle metabólico [1].

 

Nas últimas décadas, a medicina humana desenvolveu uma série de peptídeos sintéticos com potencial para modular diretamente os mecanismos envolvidos na esteatose hepática. Secretagogos de hormônio do crescimento (GH), agonistas do receptor de GLP‑1 e, mais recentemente, o peptídeo mitocondrial MOTS‑c, têm demonstrado redução de gordura hepática e melhora do perfil metabólico em ensaios clínicos [11, 12, 13, 3, 4]. Este artigo revisa de forma integrativa o potencial translacional desses compostos para a clínica de cães e gatos, considerando as particularidades metabólicas de cada espécie e os desafios da aplicação off‑label.

 

A motivação para esta revisão surgiu de conteúdos de divulgação científica no EUA — sobre o uso de stack de peptídeos para redução de gordura visceral e o MOTS‑c — que trouxeram à tona a possibilidade de adaptar essas estratégias para o contexto veterinário. A ausência de estudos específicos em gatos e cães com esteatose, no entanto, exige uma análise criteriosa da fisiologia comparada.

 

 

A EHF representa o protótipo de doença metabólica em carnívoros obrigatórios. A sequência de eventos é desencadeada por um período de anorexia (frequentemente 7‑14 dias) que leva à liberação massiva de AGNE do tecido adiposo visceral e subcutâneo para a circulação, mediada pela lipase hormônio‑sensível (HSL) sob estímulo de catecolaminas e cortisol [2, 25]. O fígado capta esses AGNE de forma passiva e ativa (via FAT/CD36), e o excesso é reesterificado em triglicerídeos.

 

A incapacidade de exportar esses lipídios é a marca da espécie felina. Estudos comparativos mostram que gatos expressam níveis significativamente menores de RNAm para apoB100 e MTP no fígado em relação a cães e humanos [1, 30]. A síntese de VLDL é, portanto, insuficiente para drenar o pool de triglicerídeos. Adicionalmente, a β‑oxidação mitocondrial de ácidos graxos é limitada pela baixa disponibilidade de carnitina (que deve ser obtida da dieta) e pela reduzida atividade da carnitina palmitoiltransferase I (CPT‑1) [2, 23].

 

O acúmulo lipídico intracelular desencadeia estresse oxidativo e lipoperoxidação. Espécies reativas de oxigênio (ROS) geram malondialdeído (MDA) e 4‑hidroxinonenal (4‑HNE), que ativam as células de Kupffer via receptores TLR4, promovendo liberação de TNF‑α e IL‑6 [26, 29]. Essas citocinas pró‑inflamatórias ativam a via NF‑κB nos hepatócitos, amplificando a lesão e a apoptose. A insulina perde parcialmente sua ação supressora da lipólise, criando um ciclo vicioso de liberação de AGNE e resistência hepática [26].

 

O tratamento convencional exige suporte nutricional intensivo. Dietas com 30‑45% de proteína na matéria seca (baseada em soro de leite ou carne), teor moderado de gordura (15‑20%) e baixo carboidrato (<15%) são administradas por sonda de alimentação. O prognóstico é bom quando a terapia é iniciada precocemente, mas desfavorável em casos com icterícia grave, encefalopatia hepática ou coagulopatia [2, 25].

 

Ao contrário dos gatos, os cães raramente desenvolvem lipidose hepática primária. A esteatose é uma consequência de distúrbios metabólicos pré‑existentes [1, 31]. As causas mais comuns incluem:

 

• Diabetes mellitus: a deficiência ou resistência insulínica leva à lipólise adipocitária aumentada e à captação hepática de AGNE, que excede a capacidade oxidativa. O fígado acumula triglicerídeos e pode evoluir para esteato‑hepatite não alcoólica (NASH) em modelos experimentais [1].
• Hiperadrenocorticismo (HAC): o excesso de glicocorticoides estimula a lipogênese hepática e a resistência insulínica, promovendo acúmulo de gordura.
• Pancreatite: a inflamação pancreática libera enzimas e citocinas que alteram o metabolismo hepático.
• Hipotireoidismo: redução do metabolismo basal e da β‑oxidação.

 

O mecanismo molecular central é a ativação da via DAG/PKCε. O diacilglicerol acumula‑se nos hepatócitos devido ao excesso de ácidos graxos, ativando a PKCε, que fosforila o receptor de insulina (IRS‑1/2), reduzindo sua sinalização e perpetuando a resistência insulínica [1, 26]. Esse fenômeno é mais relevante no cão do que no gato, pois os felinos têm menor capacidade de acumular DAG hepático.

 

O tratamento é primariamente direcionado à doença de base: insulinoterapia no diabetes, trilostano no HAC, suporte hepático com S‑adenosilmetionina (SAMe), ácido ursodesoxicólico e vitamina E.

 

O tecido adiposo visceral (TAV) é reconhecido como um órgão endócrino ativo na patogênese da esteatose. Em ambas as espécies, a hipertrofia dos adipócitos leva à hipóxia local, recrutamento de macrófagos e secreção de citocinas pró‑inflamatórias [26, 29].

 

• TNF‑α: ativa a JNK e o NF‑κB, induzindo apoptose de hepatócitos e fibrogênese. Níveis elevados são encontrados em gatos com EHF e cães diabéticos.
• IL‑6: estimula a produção hepática de proteína C reativa (PCR) e a via STAT3, contribuindo para a resistência insulínica sistêmica.
• MCP‑1 (CCL2): recruta monócitos/macrófagos para o fígado, exacerbando a inflamação.

 

A adiponectina, hormônio anti‑inflamatório e sensibilizador de insulina, está cronicamente reduzida em animais obesos e com esteatose, em parte devido à supressão transcricional pelo fator de necrose tumoral [26, 29]. A restauração dos níveis de adiponectina é um alvo terapêutico indireto dos peptídeos que melhoram a sensibilidade insulínica.

 

 

O hormônio do crescimento (GH) é secretado pela hipófise anterior de forma pulsátil, regulado pelo GHRH (estimulador), somatostatina (inibidor) e grelina (estimuladora) [28]. Após ligação ao receptor de GH (GHR), ocorre ativação da via JAK2/STAT5, que promove transcrição de genes lipolíticos e de IGF‑1 hepático.

 

Efeitos hepáticos do GH:

 

• Lipólise: o GH ativa a lipase hormônio‑sensível (HSL) no tecido adiposo, liberando AGNE para o fígado. Paradoxalmente, em condições de esteatose, a administração de GH pode reduzir o conteúdo hepático de triglicerídeos ao aumentar a β‑oxidação e a expressão de genes oxidativos (PPARα, CPT1A) [21].
• IGF‑1: a maior parte do IGF‑1 circulante é produzida no fígado sob estímulo do GH. O IGF‑1 exerce efeitos protetores diretos nos hepatócitos: suprime apoptose, melhora a sensibilidade insulínica e reduz a esteatose em modelos murinos [21].

 

Em ratos obesos, a administração de GH reduziu o conteúdo hepático de triglicerídeos em 30‑50% em 4 semanas, com aumento concomitante de IGF‑1 e melhora da homeostase glicêmica [21]. Em humanos com lipodistrofia associada ao HIV, a tesamorelina (análogo sintético de GHRH) reduziu a gordura visceral em 15‑20% e a gordura hepática em 18‑33% [11, 12].

 

Grelina e seu papel controverso:

 

A grelina é um peptídeo orexigênico (estimulador de apetite) que também atua como secretagogo de GH via receptor GHS‑R1a. Em roedores, a administração de grelina exógena aumentou a lipogênese hepática via ativação de mTOR e PPARγ, paradoxalmente piorando a esteatose [22]. Esse efeito parece ser dependente da dose e da duração: pulsos curtos de grelina podem estimular o GH sem efeito adverso, enquanto a exposição contínua promove acúmulo lipídico. Esse dado é relevante para a escolha de secretagogos (como a capromorelina) que ativam o receptor de grelina sem os efeitos metabólicos adversos.

 

Em gatos com EHF, o eixo GH‑IGF‑1 encontra‑se deprimido: os níveis de IGF‑1 estão significativamente mais baixos que em gatos saudáveis, refletindo a disfunção hepática e a anorexia [25]. A restauração desse eixo é um alvo racional, seja por meio de secretagogos de GH, seja pela própria reposição de IGF‑1 recombinante.

 

 

A tesamorelina é um análogo sintético do GHRH, aprovado pelo FDA para tratar lipodistrofia em pacientes com HIV. Sua meia‑vida é de aproximadamente 30 minutos, exigindo administração subcutânea 3‑5 vezes por semana [11].

 

Estudos em humanos: Falutz et al. (2007) demonstraram em ensaio clínico randomizado (n=412) que tesamorelina reduziu a gordura visceral em 15‑20% em 26 semanas, sem alterar a gordura subcutânea [11]. Stanley et al. (2014) mostraram que a tesamorelina reduziu o conteúdo hepático de triglicerídeos (medido por espectroscopia de ressonância magnética) em 18‑33% em pacientes HIV+, independentemente da perda de peso [12].

 

Potencial veterinário: Não há estudos em cães ou gatos. Teoricamente, a tesamorelina poderia restaurar o eixo GH‑IGF‑1 deprimido na EHF, promovendo lipólise periférica e β‑oxidação hepática. A necessidade de aplicações frequentes e o custo elevado limitam sua aplicação prática.

 

O CJC‑1295 é um análogo de GHRH conjugado ao ácido graxo (Drug Affinity Complex), que se liga à albumina, conferindo meia‑vida prolongada (6‑14 dias em humanos). Permite administração semanal [19].

 

Estudos: Jetté et al. (2005) demonstraram em ratos que uma única dose subcutânea de CJC‑1295 elevou os níveis de GH e IGF‑1 por até 14 dias [19]. Em humanos, Teichman et al. (2006) mostraram aumento dose‑dependente de IGF‑1 por 14 dias após dose única [20].

 

Potencial veterinário: Administração semanal seria vantajosa na clínica. No entanto, o CJC‑1295 nunca foi testado em cães ou gatos. O perfil de segurança em humanos é favorável, com efeitos colaterais transitórios (rubor facial, cefaleia). O risco de superestimulação do eixo GH não é desprezível e requer monitoramento de IGF‑1.

 

A ipamorelina é um pentapeptídeo sintético (Aib‑His‑D‑2‑Nal‑D‑Phe‑Lys‑NH₂) agonista do receptor de grelina (GHS‑R1a). Diferentemente da grelina nativa, não se liga ao receptor de GLP‑1 e não estimula a liberação de ACTH ou prolactina [18].

 

Estudos pré‑clínicos: Miguel et al. (2002) testaram ipamorelina em cães, ratos, porcos e ovelhas. Em todas as espécies, a administração subcutânea de 30‑100 µg/kg resultou em aumento robusto e dose‑dependente de GH (até 10‑15 vezes o basal), com pico em 20‑30 minutos e retorno ao normal em 2 horas [18]. Em cães, não houve diferença significativa entre as doses quanto à magnitude do pico, sugerindo saturação dos receptores [18]. Importante: a ipamorelina não causou hipercortisolemia ou hiperprolactinemia significativas [18].

 

Potencial veterinário: A ipamorelina apresenta um duplo benefício para a EHF: (1) estimula o apetite (via receptor de grelina), revertendo a anorexia central; (2) estimula o eixo GH‑IGF‑1, promovendo lipólise e β‑oxidação. A dose extrapolada para cães e gatos seria de 100‑200 µg/kg SC 1‑2 vezes ao dia. Como desvantagem, a meia‑vida curta exige duas aplicações diárias, o que é pouco prático em gatos.

 

A capromorelina é um agonista do receptor de grelina, aprovado pelo FDA e EMA para o tratamento de anorexia em cães (Entyce®). É administrada por via oral (solução) uma vez ao dia [16, 17].

 

Estudos em cães: Zollers et al. (2016) conduziram dois estudos multicêntricos randomizados, duplo‑cegos, controlados por placebo, com 130 cães anoréxicos. A capromorelina (3 mg/kg PO q24h por 14 dias) resultou em aumento significativo na ingestão alimentar e no escore de apetite (p<0,001) [16]. Rhodes et al. (2017) confirmaram o perfil de segurança em estudo de campo, com efeitos adversos leves (vômitos, hipersalivação) [17].

 

Mecanismo: agonista seletivo do GHS‑R1a, com meia‑vida adequada para dose única diária. Não há estudos sobre seus efeitos no eixo GH sistêmico em cães, mas acredita‑se que estimule a liberação de GH de forma pulsátil, semelhante à grelina nativa.

 

Potencial na EHF: A capromorelina poderia ser utilizada como ferramenta de estímulo alimentar em gatos anoréxicos com EHF, evitando a necessidade imediata de sonda. Não existem estudos específicos em gatos, mas seu uso off‑label é plausível. No entanto, seu efeito sobre o GH pode ser insuficiente para promover a lipólise necessária, sendo mais útil como coadjuvante.

 

A retatrutida é um agonista triplo dos receptores de GLP‑1, GIP e glucagon, desenvolvida para obesidade e esteato‑hepatite não alcoólica (NASH) em humanos. Ensaios clínicos de fase 2 mostraram redução de 43‑58% no conteúdo hepático de triglicerídeos em 48 semanas [13].

 

Estudos pré‑clínicos: Em ratos, a retatrutida reduziu a esteatose e a inflamação hepática em modelo de NASH, associada a redução de peso e melhora do perfil lipídico [15]. Em camundongos, a combinação com agonistas de GLP‑1 mostrou sinergia na redução da gordura hepática.

 

Potencial veterinário: A retatrutida é anorexígena (reduz apetite), sendo contraindicada na fase aguda da EHF (que exige restauração do apetite). Poderia ter aplicação na prevenção da esteatose em gatos obesos, ou na esteatose canina secundária a diabetes/obesidade. Não há estudos veterinários publicados.

 

Amplamente utilizados em humanos para diabetes tipo 2 e obesidade. Em cães e gatos, a exenatida e a liraglutida foram testadas principalmente para controle glicêmico no diabetes mellitus felino e canino, com resultados modestos [31].

 

Potencial na esteatose: Os agonistas GLP‑1 reduzem o peso corporal e a gordura hepática em humanos e roedores. Contudo, seu efeito anorexígeno limita o uso na EHF aguda. Poderiam ser considerados para esteatose crônica em cães com diabetes, desde que o apetite esteja preservado.

 

 

O MOTS‑c (Mitochondrial Open Reading Frame of the 12S rRNA‑c) é um peptídeo de 16 aminoácidos (MRWQEMGYIFYPRKLR) codificado no gene mitocondrial MT‑RNR1 (12S rRNA). Foi identificado por Lee et al. em 2015 como um regulador do metabolismo energético, independente do DNA nuclear [3]. A produção endógena de MOTS‑c declina com a idade em humanos e roedores, associando‑se ao envelhecimento metabólico.

 

O MOTS‑c atua primariamente no núcleo celular, onde se liga ao fator de transcrição SIRT1, ativando a via AMPK [3, 4]. O mecanismo proposto envolve:

 

1. Bloqueio do ciclo do folato: O MOTS‑c inibe a enzima AICAR transformilase, levando ao acúmulo de AICAR (5‑aminoimidazol‑4‑carboxamida ribonucleotídeo), que ativa a AMPK [3].
2. Efeitos a jusante da AMPK:
   
   • ↑ PGC‑1α: estimula a biogênese mitocondrial e a expressão de genes oxidativos (CPT1A, PPARα), aumentando a β‑oxidação de ácidos graxos [3].
   • ↑ GLUT4: translocação do transportador de glicose para a membrana, melhorando a captação de glicose independente de insulina [4].
   • ↓ mTOR: inibição da via mTOR, promovendo autofagia e mitofagia, eliminando mitocôndrias disfuncionais [4].

 

1. Redução de esteato‑hepatite (NASH): Um estudo de 2023 (Cell Reports) demonstrou que o MOTS‑c reduz a progressão da NASH em camundongos alimentados com dieta rica em gordura através da interação direta com a proteína antiapoptótica Bcl‑2 nos hepatócitos [5]. O tratamento com MOTS‑c reduziu a esteatose, a inflamação e a fibrose hepática.

2. Reversão de hipertrofia cardíaca em diabetes tipo 2: Em ratos diabéticos tipo 2, o MOTS‑c reverteu a hipertrofia cardíaca e melhorou a função diastólica, mediado pelo aumento da captação de glicose e redução do estresse oxidativo [7].

3. Prevenção de senescência de células beta pancreáticas: Em ilhotas pancreáticas humanas e murinas, o MOTS‑c preveniu a senescência induzida por estresse metabólico, preservando a secreção de insulina [4].

4. Regulação metabólica: Lee et al. (2015) mostraram que a administração de MOTS‑c reverteu a obesidade induzida por dieta em camundongos, aumentou o gasto energético e melhorou a resistência insulínica [3].

5. Controle de metabólitos: Estudo de 2019 (Physiological Reports) demonstrou que o MOTS‑c regula mais de 200 metabólitos circulantes, incluindo aminoácidos de cadeia ramificada e ácidos graxos [8].

 

A EHF é, em sua essência, uma doença de disfunção mitocondrial hepática: a β‑oxidação é deficiente, a produção de ROS é elevada e a autofagia é suprimida [2, 25]. O MOTS‑c atua em múltiplos elos dessa cadeia:

 

 

 

Nenhum estudo testou o MOTS‑c em gatos ou cães. No entanto, a fisiologia mitocondrial felina é particularmente vulnerável: a dependência de taurina e carnitina, a baixa expressão de enzimas de β‑oxidação e a alta produção de ROS tornam o fígado felino um candidato ideal para uma abordagem que melhore a bioenergética mitocondrial.

 

Breno Azevedo, em seu canal, descreve um protocolo com MOTS‑c para humanos: 3,5‑5 mg subcutâneo, 2‑3 vezes por semana, em dias não consecutivos (administração pulsátil para evitar dessensibilização). Sugere também o stack com NAD+ (nicotinamida adenina dinucleotídeo) e SS‑31 (peptídeo mitocondrial) para potencializar a biogênese.

 

Para cães, a extrapolação alométrica (fatores de correção) indicaria doses na faixa de 0,5‑1,5 mg para um cão de 10‑20 kg, e 0,3‑0,8 mg para um gato (4‑6 kg), administrados 2‑3x/sem. Essas doses são puramente especulativas e necessitam de validação experimental.

 

Por ser um peptídeo endógeno (produzido pelas próprias mitocôndrias), o MOTS‑c apresenta baixo risco toxicológico. Estudos em camundongos com altas doses (até 20 mg/kg) não mostraram toxicidade hepática ou renal [3]. Em humanos, relatos anedóticos indicam boa tolerância, com raros casos de náusea ou reação no local da injeção. A ausência de estudos em animais de companhia impede a recomendação clínica segura.

 

 

A Tabela 1 sumariza os peptídeos revisados, seus alvos e potenciais aplicações na esteatose de cães e gatos.

 

Tabela 1: Peptídeos com potencial translacional para esteatose hepática em cães e gatos

 

 

 

Considerando a fisiopatologia da EHF e os perfis dos peptídeos, propõe‑se um protocolo em três fases (hipotético, carente de validação):

 

• Fase 1 (0‑7 dias) — Reversão da anorexia: Capromorelina (3 mg/kg PO q24h) + Ipamorelina (100 µg/kg SC q12h). A capromorelina estimula o apetite por via oral, enquanto a ipamorelina fornece reforço adicional do GH e do impulso orexigênico.
• Fase 2 (dias 8‑28) — Restauração do eixo GH e função mitocondrial: Manter ipamorelina 1‑2x/dia + adicionar MOTS‑c (0,5‑1 mg SC 3x/sem para gatos) + Suporte hepático (SAMe, vitamina E, ácido ursodesoxicólico). A tesamorelina ou CJC‑1295 poderiam substituir a ipamorelina se houver disponibilidade, mas a vantagem da ipamorelina é o duplo benefício.
• Fase 3 (após 4 semanas) — Manutenção e prevenção de recidiva: Reduzir gradualmente ipamorelina e capromorelina. MOTS‑c 1‑2x/sem + dieta de alta proteína/baixo carboidrato. Se houver obesidade residual, considerar retatrutida ou agonista GLP‑1 (apenas após normalização do apetite).

 

1. Metabolismo felino atípico: Gatos possuem receptores de GH com cinética diferente de humanos e cães. A dose ideal de secretagogos pode ser significativamente diferente.
2. Ausência de estudos de segurança: Nenhum peptídeo foi testado em gatos com EHF. O perfil de segurança em outras espécies pode não ser extrapolável.
3. Via de administração: A maioria requer injeção subcutânea, o que é estressante para gatos já debilitados. A capromorelina oral é uma exceção relevante.
4. Custo: O stack completo pode custar entre R$ 2.000 e R$ 5.000 por mês (estimativa brasileira), inviabilizando o tratamento para muitos tutores.
5. Uso off‑label: Todos os peptídeos (exceto capromorelina em cães) são utilizados fora das indicações aprovadas, com implicações éticas e legais.

 

1. Farmacocinética em gatos: Estudos de biodisponibilidade e meia‑vida da ipamorelina e MOTS‑c em felinos.
2. Ensaio clínico controlado: EHF em gatos tratados com capromorelina + ipamorelina vs. suporte nutricional padrão, com desfecho primário em 14 dias (ingestão alimentar, perfil lipídico hepático).
3. Estudo de dose‑resposta: MOTS‑c em modelo murino de esteatose hepática não alcoólica para definir dose translacional para cães e gatos.
4. Segurança a longo prazo: Efeitos de 12 semanas de MOTS‑c em gatos saudáveis (função hepática, renal, cardíaca).
5. Combinação com terapia canabinoide: O canabidiol modula a via PPARγ e reduz inflamação hepática, podendo ser sinérgico com os peptídeos.

 

 

A esteatose hepática em cães e gatos representa um desafio clínico crescente, impulsionado pela alimentação ultraprocessada e pelo descompasso evolutivo entre a fisiologia de carnívoros e a nutrição industrial. O tratamento convencional, embora eficaz na maioria dos casos precoces, ainda apresenta limitações significativas, especialmente em quadros tardios.

 

Peptídeos originalmente desenvolvidos para a medicina humana oferecem oportunidades translacionais únicas. A capromorelina (Entyce®) já está disponível para estímulo do apetite em cães, mas seu uso na EHF felina ainda não foi estudado. A ipamorelina combina estímulo de apetite e do eixo GH‑IGF‑1, atacando dois elos críticos da fisiopatologia. A tesamorelina e o CJC‑1295 podem restaurar a sinalização de GH e reduzir a gordura hepática em animais com eixo deprimido.

 

O MOTS‑c, peptídeo mitocondrial endógeno, destaca‑se por seu mecanismo de ação múltiplo: ativação da AMPK, melhora da β‑oxidação, prevenção de apoptose e mitofagia. Por atuar exatamente no ponto central da disfunção mitocondrial felina, representa o alvo mais promissor para intervenção futura.

 

O stack proposto — capromorelina + ipamorelina na fase aguda, seguido por MOTS‑c e suporte hepático — é a abordagem mais racional com base nos mecanismos conhecidos. Contudo, a ausência de estudos clínicos específicos em cães e gatos exige cautela. Ensaios clínicos randomizados, com desfechos robustos e segurança a longo prazo, são urgentes para que esses peptídeos possam integrar de forma segura e eficaz o arsenal terapêutico da medicina veterinária integrativa.

 

[1] Webb CB, Center SA. Hepatic lipidosis in cats and dogs. J Feline Med Surg. 2018;20(7):613‑628.

 

[2] Center SA. Feline hepatic lipidosis. In: MSD Veterinary Manual. 2023. Disponível em: msdmanuals.com/veterinary.

 

[3] Lee C, Zeng J, Drew BG, et al. The mitochondrial‑derived peptide MOTS‑c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metab. 2015;21(3):443‑454.

 

[4] Kong Y, Kim KH, Lee C, et al. MOTS‑c prevents pancreatic β‑cell senescence through AMPK‑mediated autophagy. Exp Mol Med. 2025;57:1‑12.

 

[5] Cell Reports. MOTS‑c reduces steatohepatitis via Bcl‑2 interaction. 2023;42(3):112134.

 

[6] Frontiers in Physiology. MOTS‑c reverses cardiac hypertrophy in type 2 diabetic mice. Front Physiol. 2025;16:1485321.

 

[7] Frontiers in Endocrinology. MOTS‑c restores cardiac function via NRG1‑ErbB signaling. Front Endocrinol. 2022;13:895604.

 

[8] Kim KH, Lee C, Kang S, et al. MOTS‑c regulates metabolic homeostasis by controlling metabolite levels. Physiol Rep. 2019;7(18):e14225.

 

[9] Gao Y, Zhang M, Wang X, et al. MOTS‑c in metabolic diseases: a systematic review. Metabolites. 2023;13(5):612.

 

[10] Reynolds JC, White L, Johnson P. Mitochondrial‑derived peptides in aging and disease. Nat Commun. 2021;12:3842.

 

[11] Falutz J, Allas S, Blot K, et al. Metabolic effects of a growth hormone‑releasing factor in patients with HIV. N Engl J Med. 2007;357(23):2359‑2370.

 

[12] Stanley TL, Feldpausch MN, Oh J, et al. Effects of tesamorelin on hepatic fat content in HIV‑infected patients. JAMA. 2014;312(15):1549‑1557.

 

[13] Sanyal AJ, Kaplan LM, Frias JP, et al. Triple hormone receptor agonist retatrutide for NASH: a phase 2 trial. Nat Med. 2024;30:1239‑1247.

 

[14] European Journal of Clinical and Experimental Medicine. Retatrutide ameliorates NASH in rats. EJCEM. 2026;24(1):45‑59.

 

[15] Diabetology & Metabolic Syndrome. Retatrutide reduces hepatic fibrosis in diet‑induced obese mice. Diabetol Metab Syndr. 2026;18:102.

 

[16] Zollers WM, Randolph JF, Schooley EK, et al. Capromorelin: an orexigenic ghrelin receptor agonist for the management of anorexia in dogs. J Vet Intern Med. 2016;30(5):1575‑1582.

 

[17] Rhodes L, Zollers WM, Wofford JA, et al. Field efficacy and safety of capromorelin in the management of inappetence in dogs. BMC Vet Res. 2017;13:195.

 

[18] Miguel JG, Schaeffer DJ, Ogilvie GK, et al. Ipamorelin: a novel synthetic hexapeptide that stimulates growth hormone secretion in dogs, rats, pigs and sheep. Eur J Anat. 2002;6(Suppl 1):39‑50.

 

[19] Jetté L, Léger R, Mukherjee K, et al. The growth hormone‑releasing hormone analog CJC‑1295: pharmacology and pharmacokinetics in rats. Endocrinology. 2005;146(11):4900‑4908.

 

[20] Teichman SL, Neale A, Lawrence B, et al. Prolonged stimulation of growth hormone and IGF‑1 by CJC‑1295 in healthy men. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(11):4721‑4725.

 

[21] Likitnukul S, Muanprasat C, Chattipakorn N, et al. Growth hormone therapy reduces hepatic steatosis in obese rats. Biomedicines. 2023;11(3):812.

 

[22] PLoS ONE. Ghrelin promotes hepatic steatosis via mTOR‑PPARγ signaling in mice. PLoS ONE. 2013;8(6):e66427.

 

[23] Verbrugghe A, Hesta M, Bakker J, et al. Feline hepatic lipidosis: a review of current insights. Vlaams Diergeneeskd Tijdschr. 2011;80(5):307‑318.

[24] Zoran DL. Obesity in dogs and cats: a metabolic and endocrine disorder. J Am Vet Med Assoc. 2010;236(6):616‑622.

 

[25] Center SA. Feline hepatic lipidosis. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2005;35(3):743‑768.

 

[26] Hotamisligil GS. Inflammation, metaflammation and immunometabolic disorders. Nature. 2017;542:177‑185.

 

[27] Björntorp P. "Portal" adipose tissue as a generator of risk factors for cardiovascular disease and diabetes. Arteriosclerosis. 1990;10(4):493‑496.

 

[28] Jensen MD, et al. Growth hormone and metabolic regulation. Nat Rev Endocrinol. 2024;20:279‑295.

 

[29] Journal of Inflammation. Inflammatory signaling in obesity‑induced hepatic steatosis. J Inflamm. 2011;8:23.

 

[30] Verbrugghe A, Bakovic M, Hesta M, et al. Nutrition of the domestic cat: a carnivore's perspective. J Anim Sci. 2019;97(4):1581‑1596.

 

[31] Brown SA, Brown CA. Diabetes mellitus in dogs and cats: GLP‑1 receptor agonists. Vet Clin Small Anim. 2009;39(6):1105‑1117.

 

[32] Armstrong PJ, Hand MS, Thatcher CD. Small animal clinical nutrition. 5th ed. 2010.