PETCLUBE MED VET PESQUISA EM BIOGERONTOLOGIA E MEDICINA REGENERATIVA

ASSOCIAÇÃO ENTRE NAD+ E SS-31 (ELAMIPRETIDA): MECANISMOS COMPLEMENTARES NA SAÚDE MITOCONDRIAL E NO ENVELHECIMENTO

Análise técnica sobre a sinergia entre estabilização estrutural e suporte metabólico mitocondrial

01 de agosto de 2026

AUTORES E SUPERVISÃO TÉCNICA

Dr. Cláudio Amichetti Júnior¹,² — Médico-veterinário Integrativo – CRMV-SP 75.404 VT; MAPA 00129461/2025; CREA 060149829-SP (Engenheiro Agrônomo). Especialista em Nutrição Felina e Canina, Medicina Canabinóide e Alimentação Natural, Petclube. Mais de 40 anos de experiência prática dedicados aos felinos e cães tipo bull, com foco em transição dietética e desenvolvimento de protocolos de bem-estar.

Gabriel Amichetti³ — Médico-veterinário – CRMV-SP 45.592 VT. Especialização em Ortopedia e Cirurgia de Pequenos Animais – Clínica 3RD, Vila Zelina, São Paulo, Brasil.

Afiliações:
¹ Petclube, São Paulo, Brasil
²
³ Clínica 3RD, Vila Zelina, São Paulo, Brasil

Autor correspondente: Cláudio Amichetti Júnior. E-mail: dr.claudio.amichetti@gmail.com

O declínio da função mitocondrial é um dos pilares biológicos do envelhecimento, caracterizado pela redução na produção de ATP, aumento do estresse oxidativo e desestabilização das membranas internas. Este documento analisa a associação terapêutica entre o dinucleotídeo de nicotinamida e adenina (NAD+) e o tetrapeptídeo SS-31 (elamipretida). Enquanto o NAD+ atua como uma coenzima essencial no metabolismo energético e na ativação de sirtuínas, o SS-31 foca na estabilização estrutural da cardiolipina na membrana mitocondrial interna. A revisão da literatura, com foco no estudo de Whitson et al. (2020), demonstra que a combinação dessas abordagens oferece uma sinergia superior à monoterapia, restaurando funções cardíacas sistólicas e diastólicas em modelos de envelhecimento. Conclui-se que a integração de suporte metabólico e integridade estrutural representa uma fronteira promissora para a medicina regenerativa, embora a translação para protocolos clínicos humanos ainda demande ensaios controlados de longo prazo.

Palavras-chave: NAD+; SS-31; Elamipretida; Mitocôndria; Envelhecimento; Cardiolipina.

A mitocôndria tem emergido como o alvo central nas estratégias de intervenção contra o envelhecimento e doenças degenerativas. Como organela responsável pela bioenergética celular, sua disfunção não apenas compromete a homeostase energética, mas também desencadeia cascatas inflamatórias e danos genômicos. No contexto do envelhecimento, observa-se uma redução sistêmica nos níveis de NAD+, comprometendo a atividade de enzimas reparadoras e reguladoras, simultaneamente a danos estruturais nas cristas mitocondriais mediadas pela oxidação da cardiolipina.

Duas abordagens terapêuticas distintas têm ganhado destaque: a reposição de NAD+ (ou seus precursores como NMN e NR) e a administração do peptídeo SS-31. Embora frequentemente estudadas de forma isolada, a compreensão de que a disfunção mitocondrial é multifatorial sugere que a associação dessas moléculas pode oferecer benefícios complementares. O presente artigo discute os mecanismos de ação de ambos os compostos e a evidência científica que sustenta sua utilização conjunta como uma estratégia sinérgica para a preservação da saúde mitocondrial.

O dinucleotídeo de nicotinamida e adenina (NAD+) é uma coenzima fundamental presente em todas as células vivas, atuando como a principal lançadeira de elétrons nas reações de oxirredução da glicólise e do ciclo de Krebs. Além de sua função metabólica primária, o NAD+ é um substrato essencial para enzimas sinalizadoras, incluindo as sirtuínas (SIRT1-7) e as poli(ADP-ribose) polimerases (PARPs), que regulam a expressão gênica, o reparo do DNA e a resistência ao estresse celular (ZHANG et al., 2022).

O envelhecimento é caracterizado por uma queda progressiva nos níveis teciduais de NAD+, fenômeno impulsionado tanto pela redução de sua síntese quanto pelo aumento de seu consumo por enzimas pró-inflamatórias como a CD38. A suplementação com precursores como o mononucleotídeo de nicotinamida (NMN) e o ribosídeo de nicotinamida (NR) tem demonstrado capacidade de restaurar os níveis de NAD+, promovendo a biogênese mitocondrial e melhorando a sensibilidade à insulina em modelos animais e estudos clínicos preliminares (COVARRUBIAS et al., 2021).

O SS-31, ou elamipretida, é um tetrapeptídeo sintético (D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH2) que possui a propriedade única de se localizar seletivamente na membrana mitocondrial interna (MMI). Seu alvo molecular é a cardiolipina, um fosfolipídeo exclusivo da mitocôndria que é essencial para a formação das cristas e para a ancoragem dos complexos da cadeia de transporte de elétrons (SZETO, 2022).

Ao se ligar à cardiolipina, o SS-31 previne sua peroxidação e estabiliza a estrutura das cristas, o que otimiza a transferência de elétrons e reduz a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) na fonte. Em 2025, a elamipretida recebeu aprovação do FDA para o tratamento da síndrome de Barth, uma doença genética rara caracterizada por defeitos na síntese de cardiolipina, validando o potencial terapêutico da estabilização estrutural mitocondrial em humanos (STEALTH BIOTHERAPEUTICS, 2025).

A lógica da associação entre NAD+ e SS-31 reside na distinção de seus mecanismos de ação. O SS-31 atua de forma estrutural, garantindo que a "maquinaria" mitocondrial (as cristas e os supercomplexos respiratórios) esteja íntegra e funcional. Por outro lado, o NAD+ atua de forma metabólica, fornecendo o substrato necessário para o fluxo de elétrons e ativando as vias de sinalização de sobrevivência celular mediadas pelas sirtuínas.

Sem a integridade estrutural provida pela cardiolipina* estável, o aumento dos níveis de NAD+ pode resultar em um metabolismo ineficiente ou em vazamento de elétrons. Inversamente, uma estrutura mitocondrial perfeita sem níveis adequados de NAD+ carece de combustível para a produção ótima de ATP e para o reparo celular. Portanto, a sinergia ocorre quando o SS-31 otimiza o ambiente onde o NAD+ exerce suas funções catalíticas e regulatórias (WHITSON et al., 2020).

A evidência mais robusta para esta combinação provém do estudo conduzido por Whitson et al. (2020), que investigou os efeitos do SS-31 e do NMN em corações de camundongos idosos. Os resultados demonstraram que o tratamento isolado com SS-31 melhorou significativamente a função diastólica, mas teve pouco impacto na função sistólica. Em contraste, o NMN isolado melhorou a função sistólica, mas não corrigiu as deficiências diastólicas.

A administração combinada de SS-31 e NMN resultou em uma restauração completa de ambos os parâmetros funcionais, efetivamente recapitulando o fenótipo de um coração jovem. Além disso, a combinação elevou os níveis de NAD(H) a patamares superiores aos observados em qualquer monoterapia, sugerindo que a estabilização da membrana pelo SS-31 pode facilitar o acúmulo ou a utilização eficiente do NAD+ dentro da organela (WHITSON et al., 2020).

Apesar dos resultados promissores, a translação clínica enfrenta desafios significativos. A maioria dos dados sobre a associação é de natureza pré-clínica, obtida em modelos animais sob condições controladas. Não existem, até o momento, ensaios clínicos de fase III que validem a eficácia e a segurança da combinação em humanos para fins de longevidade ou doenças crônicas do envelhecimento.

Adicionalmente, o uso de NAD+ injetável e SS-31 fora das indicações aprovadas (como a síndrome de Barth) é considerado off-label. Questões sobre a farmacocinética ideal, a dosagem segura para uso crônico e a qualidade dos compostos disponíveis no mercado magistral ou de pesquisa representam riscos que não podem ser ignorados. Estudos de tolerabilidade indicam que, enquanto o NR oral é bem tolerado, infusões intravenosas de NAD+ podem causar efeitos adversos transitórios como náuseas e pressão no peito (ZHOU et al., 2023).

A associação entre o NAD+ e o SS-31 representa uma abordagem sofisticada e mecanisticamente fundamentada para o tratamento da disfunção mitocondrial. A convergência entre o suporte metabólico e a estabilização estrutural oferece uma sinergia que supera as limitações das monoterapias convencionais, conforme demonstrado em modelos de envelhecimento cardíaco. Contudo, a aplicação prática desta terapia deve ser conduzida com cautela, respeitando a ausência de protocolos clínicos validados para a população geral. A pesquisa futura deve focar em ensaios humanos que explorem não apenas a eficácia, mas também a segurança a longo prazo desta intervenção combinada.

Nota: Este documento possui caráter exclusivamente informativo e educacional, baseado na revisão da literatura científica disponível até a data de sua emissão. As informações contidas não constituem recomendação médica, diagnóstico ou prescrição. Qualquer intervenção terapêutica deve ser discutida e supervisionada por um profissional de saúde devidamente habilitado.

COVARRUBIAS, A. J. et al. NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing. Nature Reviews Molecular Cell Biology, v. 22, n. 2, p. 119-141, 2021.

SZETO, H. H. SS-31, a mitochondria-targeting peptide, ameliorates kidney disease. International Journal of Molecular Sciences, v. 23, n. 11, 6048, 2022.

SZETO, H. H. et al. Mitochondrial protein interaction landscape of SS-31. Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), v. 117, n. 26, p. 15143-15151, 2020.

WHITSON, J. A. et al. SS-31 and NMN: two paths to improve metabolism and function in aged hearts. Aging Cell, v. 19, n. 10, e13213, 2020.

ZHANG, M. et al. The role of NAD+ metabolism and its modulation of mitochondria in aging and disease. Frontiers in Cell and Developmental Biology, v. 10, 2022.

ZHOU, B. et al. Intravenous infusion of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) versus nicotinamide riboside (NR): a retrospective tolerability pilot study. Nutrients, v. 15, n. 18, 2023.

Documento elaborado em 01 de agosto de 2026.