REVISÃO CRÍTICA DE LITERATURA — OFTALMOLOGIA E GENÉTICA VETERINÁRIA

Entrópio em gatos domésticos (Felis catus): revisão crítica da evidência sobre a etiologia genética e hereditária, com ênfase comparativa entre Maine Coons e gatos sem raça definida

Análise epistemológica, epidemiológica e genômica sobre a ausência de base causal comprovada

01 de setembro de 2026

Dr. Cláudio Amichetti Júnior^1,2
Médico-veterinário Integrativo – CRMV-SP 75.404 VT; MAPA 00129461/2025; CREA 060149829-SP (Engenheiro Agrônomo)
Especialista em Nutrição Felina e Canina, Medicina Canabinóide e Alimentação Natural, Petclube
Mais de 40 anos de experiência prática dedicados aos felinos e cães tipo bull, com foco em transição dietética e desenvolvimento de protocolos de bem-estar.

Gabriel Amichetti³
Médico-veterinário – CRMV-SP 45.592 VT
Especialização em Ortopedia e Cirurgia de Pequenos Animais – Clínica 3RD, Vila Zelina, São Paulo, Brasil.

¹ Petclube, São Paulo, Brasil
^2
3 Clínica 3RD, Vila Zelina, São Paulo, Brasil

Nota de Responsabilidade e Supervisão Técnica: Este trabalho foi elaborado e estruturado sob supervisão técnica direta e revisão crítica de conteúdo conduzida por médicos-veterinários devidamente registrados em seus respectivos conselhos de classe, fundamentando-se nos preceitos da Medicina Veterinária Baseada em Evidências (MVBE) e no rigor metodológico das ciências biomédicas contemporâneas.

O entrópio constitui uma alteração oftalmológica caracterizada pela inversão da margem palpebral em direção ao bulbo ocular, resultando em atrito mecânico constante de pelos e cílios contra a córnea e conjuntiva. Historicamente, a literatura e a rotina clínica veterinária tendem a transpor paradigmas caninos para a espécie felina, rotulando o entrópio em gatos como uma afecção de natureza hereditária. Esta revisão crítica examina o estado da arte referente à base genética do entrópio em Felis catus, estabelecendo um comparativo aprofundado entre gatos da raça Maine Coon e espécimes sem raça definida (SRD). A consulta aos bancos de dados genômicos especializados, notadamente o Online Mendelian Inheritance in Animals (OMIA:000337-9685), confirma que o modo de herança é classificado formalmente como desconhecido, inexistindo qualquer variante molecular causal, cromossomo associado ou locus gênico mapeado na espécie felina. Estudos epidemiológicos contemporâneos demonstram uma sobre-representação estatística expressiva em felinos da raça Maine Coon (OR 12,9; P < 0,01) e em raças braquicefálicas, ao passo que gatos SRD apresentam sub-representação relativa (OR 0,2; P < 0,01), embora ainda componham fração substancial dos casos clínicos totais. Contudo, a análise mecanicista evidencia que essa predisposição decorre de fatores anatômicos e conformacionais específicos — particularmente a hipertrofia tecidual facial andrógeno-dependente (jowls) em machos inteiros da raça Maine Coon e a anatomia craniomaxilofacial braquicefálica —, além de componentes ambientais e espásticos secundários a afecções da superfície ocular. Inexistem na literatura veterinária estimativas de herdabilidade (h2), estudos de segregação em pedigrees certificados ou investigações de associação genômica ampla (GWAS) para entrópio em gatos. Conclui-se que o estágio atual do conhecimento biomédico não autoriza a afirmação de que o entrópio felino possua etiologia genética ou hereditária comprovada, constituindo a imputação causal sem caracterização de locus uma impropriedade científica e epistemológica.

Palavras-chave: entrópio; gato doméstico; Maine Coon; herança genética; herdabilidade; oftalmologia veterinária; medicina veterinária.

O entrópio é definido como a inversão ou rotação interna da margem da pálpebra em direção à superfície do bulbo ocular. Esse desvio anatômico faz com que os pelos da pele palpebral externa e os cílios entrem em contato direto e contínuo com a conjuntiva bulbar e a córnea, desencadeando um processo inflamatório crônico, dor ocular intensa, blefarospasmo, epífora persistente, neovascularização corneana, pigmentação, ceratite ulcerativa e, em casos graves e não manejados, o desenvolvimento de sequestro corneano felino e perfuração ocular (GLAZE, 2005; WILLIAMS; KIM, 2009).

Na clínica médica e oftalmológica de pequenos animais, o entrópio é classificado etiologicamente em quatro categorias principais: primário ou conformacional, atribuído a desproporções entre o comprimento da fenda palpebral e o tamanho do bulbo ocular ou suporte muscular e tecidual adjacente; secundário ou espástico, resultante de dor ocular aguda ou crônica que desencadeia contração reflexa sustentada do músculo orbicular do olho; involucional ou senil, decorrente da perda de tônus do tecido conectivo e retração da gordura retrobulbar (enoftalmia senil); e cicatricial, secundário a traumas, procedimentos cirúrgicos prévios ou processos inflamatórios severos como infecções crônicas pelo herpesvírus felino tipo 1 (FHV-1) (NARFSTRÖM, 1999; ERGIN et al., 2025).

Diferentemente do que ocorre na espécie canina, na qual o entrópio é amplamente documentado como uma patologia prevalente e fortemente associada a linhagens genéticas selecionadas para padrões anatômicos extremos (ex.: Shar-Pei, Chow-Chow, Bulldog), em gatos domésticos (Felis catus) a condição é significativamente menos comum na clínica geral (LAUS et al., 1999; READ; BROUN, 2007). Não obstante essa menor frequência, consolidou-se na prática clínica e na literatura descritiva a presunção não fundamentada de que o entrópio em gatos representaria invariavelmente uma enfermidade hereditária, sobretudo quando diagnosticado em animais de raça pura, com destaque histórico para o Persa e, mais recentemente, para o Maine Coon.

Essa generalização conceitual suscita um questionamento fundamental sob a ótica da Medicina Veterinária Baseada em Evidências (MVBE): a literatura científica atual fornece substrato empírico, quantitativo e molecular suficiente para sustentar que o entrópio em gatos domésticos — e especificamente no Maine Coon — seja uma afecção de herança genética comprovada? O objetivo deste estudo é realizar uma revisão crítica, analítica e metodologicamente rigorosa das evidências existentes, contrastando os achados epidemiológicos entre gatos Maine Coon e gatos sem raça definida (SRD), e demonstrando por que a rotulação genética desprovida de caracterização de locus representa um equívoco conceitual no meio acadêmico.

Para a consecução do presente estudo, realizou-se uma revisão narrativa e crítica de literatura abrangendo artigos científicos originais, séries de casos clínicos, estudos de coorte prospectivos e retrospectivos, revisões sistemáticas e bancos de dados genômicos internacionais. O levantamento de dados bibliográficos foi conduzido nas plataformas PubMed/MEDLINE, Web of Science, Scopus, SciELO e no repositório especializado Online Mendelian Inheritance in Animals (OMIA), vinculado à Faculdade de Ciências Veterinárias da Universidade de Sydney.

A estratégia de busca empregou termos padronizados pelo MeSH (Medical Subject Headings) combinados por operadores booleanos: ("entropion" OR "eyelid disease") AND ("feline" OR "cat" OR "Felis catus") AND ("genetics" OR "heredity" OR "heritability" OR "breed predisposition" OR "Maine Coon" OR "domestic shorthair"). Os critérios de inclusão contemplaram estudos que investigaram prevalência, distribuição racial, fatores etiopatogênicos, morfologia palpebral, desfechos cirúrgicos e aspectos genéticos/moleculares do entrópio em felinos domésticos. Foram excluídos relatos anedóticos sem descrição metodológica adequada ou publicações que abordavam exclusivamente modelos caninos sem análise comparativa direta.

A avaliação formal da base genética de caracteres e enfermidades em espécies domésticas tem como referência taxonômica global o Online Mendelian Inheritance in Animals. No registro específico destinado ao entrópio em gatos domésticos (OMIA:000337-9685, Entropion in Felis catus), os parâmetros científicos oficiais estabelecem:

• Classificação de traço monogênico (mendeliano): Desconhecido (Unknown).
• Associação patológica: Sim (Disorder/trait).
• Variante causal identificada: Nenhuma variante identificada em nível de nucleotídeo, éxon ou íntron.
• Locus gênico ou mapeamento cromossômico: Inexistente.

Portanto, em âmbito genômico oficial, o entrópio felino não possui qualquer variante determinante catalogada, inexistindo mapeamento genético formal na espécie.

O estudo de maior relevância metodológica recente sobre a epidemiologia de doenças oculares presumivelmente raciais em felinos foi conduzido na França por Bott e Chahory (2022), publicado no Journal of Feline Medicine and Surgery. A investigação retrospectiva avaliou uma população de 1.161 gatos atendidos em centro oftalmológico de referência, dos quais 129 gatos apresentavam afecções oculares correlacionadas a raças específicas.

Na referida casuística, a prevalência global do entrópio foi estimada em 2,2% (IC 95%: 1,3–3,0%), correspondendo a 25 gatos afetados no universo amostral. Os dados quantitativos de associação racial e demográfica revelaram os seguintes índices:

Os próprios autores (BOTT; CHAHORY, 2022) enfatizam ressalvas metodológicas críticas que obstaculizam a transposição direta desses achados para determinismo genético: (a) a designação racial foi fundamentada exclusivamente no relato cadastral do tutor, sem verificação de pedigree oficial ou teste de ancestralidade; (b) ausência de árvores genealógicas para rastreamento de segregação; (c) adoção explícita dos termos "presumivelmente relacionado à raça" (*presumed breed-related*) ou "familiar", reconhecendo a inexistência de prova de herança.

A casuística descrita por Williams e Kim (2009) no Veterinary Ophthalmology reuniu 50 gatos com diagnóstico confirmado de entrópio em um período de cinco anos. A estratificação dos pacientes demonstrou uma distribuição etiológica heterogênea:

• Entrópio espástico/secundário (n=16): Gatos jovens apresentando histórico primário de ceratoconjuntivite herpética crônica, úlcera de córnea ou sequestro corneano prévio.
• Entrópio involucional/senil (n=26): População geriátrica com idade média de 11,3 anos, cuja fisiopatogenia esteve atrelada à enoftalmia por reabsorção da gordura retrobulbar e flacidez senil dos tecidos periorbitais.
• Entrópio anatômico em Persas (n=5): Consequência de enoftalmia fisiológica associada à conformação braquicefálica da órbita rasa.
• Maine Coons machos inteiros (n=3): Adultos jovens (idade média de 4,1 anos), nos quais a inversão da margem lateral inferior esteve diretamente vinculada ao espessamento e flacidez da pele das bochechas (jowls).

Williams e Kim (2009) concluíram que, em todos os subgrupos avaliados, a etiologia do entrópio felino é explicada por fatores mecânicos, inflamatórios e conformacionais adquiridos, e não pela expressão direta de um gene mutante.

O estudo de coorte publicado por Ergin e colaboradores (2025) avaliou 272 olhos de 170 gatos com diagnóstico de entrópio a partir de uma população de 648 felinos com blefarospasmo. Os achados reforçaram a complexidade multifatorial da afecção:

• Conformação craniana: 78,2% dos gatos afetados pertenciam a raças braquicefálicas (P < 0,001), com incidência de 52,6% nos braquicefálicos contra apenas 9,4% nos mesocefálicos/dolicocefálicos.
• Predominância de gênero: 90,58% dos animais diagnosticados eram machos (idade média global de 3,12 anos).
• Fatores ambientais desencadeantes: 64,1% dos animais apresentavam histórico documentado de exposição crônica a agentes irritantes domésticos (produtos de limpeza à base de cloro, perfumes de ambiente, fumaça de tabaco e poeira de areia sanitária bentonítica).
• Resolução não cirúrgica: 44,7% dos casos apresentaram remissão clínica completa apenas com o afastamento dos agentes irritantes ambientais, lubrificação ocular e massagem palpebral conservadora.

Ergin et al. (2025) concluíram categoricamente que o entrópio felino não pode ser imputado a um fator etiológico isolado, apontando para a necessidade de investigações sobre tônus muscular orbicular e influências androgênicas no tecido conjuntivo facial.

Na literatura científica brasileira, Laus et al. (1999) relataram casos de entrópio primário em gatos da raça Persa, ressaltando o caráter excepcional da condição na rotina médica felina em comparação com a clínica canina. Os autores pontuaram que, embora a predisposição seja sugerida em raças específicas, os dados nacionais limitam-se a séries descritivas e relatos cirúrgicos, carecendo integralmente de estudos de segregação genética em criatórios nacionais.

O American College of Veterinary Ophthalmologists (ACVO) emite parecer institucional público e formal no qual atesta textualmente: "The exact mode of inheritance of entropion is not known at this time" (O modo exato de herança do entrópio é desconhecido no presente momento), posicionamento aplicável tanto à espécie canina quanto à felina. Adicionalmente, revisões de referência em oftalmologia e genética veterinária (GLAZE, 2005; NARFSTRÖM, 1999; WHITE et al., 2012) coincidem na constatação de que o entrópio em gatos é um distúrbio predominantemente secundário a alterações conformacionais e espásticas.

A inexistência de base molecular para o entrópio em gatos contrasta diretamente com avanços obtidos em outras espécies domésticas. Na espécie ovina (Ovis aries), estudos de associação genômica ampla (GWAS) conduzidos por Mousel et al. (2015) identificaram com rigor estatístico regiões cromossômicas e genes candidatos associados ao entrópio congênito, notadamente os genes SLC2A9 e NLN. Em cães, linhagens de Shar-Pei tiveram mutações no gene HAS2 (responsável pela hialuronose cutânea e redundância tecidual) diretamente correlacionadas à invasão palpebral secundária.

Na espécie felina (Felis catus), não há publicação de GWAS, nenhum estudo de mapeamento por ligação (*linkage analysis*), nenhuma estimativa quantitativa de herdabilidade (h2) e nenhum painel genético comercial ou acadêmico validado para a condição.

A detecção de uma razão de chances (*Odds Ratio*) elevada para a raça Maine Coon (OR = 12,9; P < 0,01) no estudo de Bott e Chahory (2022) tem sido frequentemente interpretada de maneira errônea por clínicos e criadores como "prova de herança genética". No método epidemiológico, a identificação de uma associação estatística entre uma variável de exposição (pertencer a determinada raça) e um desfecho clínico (apresentar entrópio) indica unicamente a existência de uma correlação populacional, jamais uma relação de causa e efeito determinística de natureza gênica.

Diversos fatores de confusão comprometem a interpretação estritamente genética desses dados. Em primeiro lugar, populações de gatos de raça pura estão sujeitas ao efeito fundador e a coeficientes de endogamia (*inbreeding*) elevados. A fixação de determinadas características morfológicas externas (como crânios volumosos e bochechas proeminentes) pode aumentar a incidência de distúrbios conformacionais adjacentes sem que haja uma mutação primária codificando a patologia ocular. Em segundo lugar, existe um viés de seleção e amostragem evidente: gatos de raça pura, de alto valor econômico, são levados a centros de especialidade oftalmológica com frequência muito superior à de gatos sem raça definida mantidos em domicílio comum, inflando a detecção de casos nas coortes hospitalares. Em terceiro lugar, como apontado pelos próprios autores franceses, a ausência de pedigree documental nos registros clínicos impede distinguir espécimes puros de cruzas com conformações híbridas.

A convergência dos dados clínicos de Bott e Chahory (2022) e Williams e Kim (2009) elucida a verdadeira fisiopatogenia do entrópio no gato Maine Coon: 100% dos animais afetados eram machos, com pico de incidência em adultos jovens (mediana de 1,0 a 4,1 anos) e localização estritamente restrita ao canto temporal (lateral) da pálpebra inferior (OR = 31,9).

Essa apresentação clínica não é explicada por um gene palpebral defeituoso, mas pelo dimorfismo sexual andrógeno-dependente típico da raça. Machos inteiros da raça Maine Coon desenvolvem, ao atingirem a maturidade reprodutiva, um espessamento cutâneo e deposição de gordura subcutânea massiva na região dos arcos zigomáticos e bochechas (tecido comumente referido na literatura anglo-saxônica como jowls). O peso e a redundância dessa massa de tecido facial exercem tração mecânica cranioventral sobre a comissura palpebral lateral e a margem inferior temporal, promovendo a rotação interna da pálpebra em direção à córnea. Trata-se, portanto, de uma decorrência biomecânica secundária à conformação cefálica do macho adulto inteiro, e não de um defeito genético ocular intrínseco.

Em contrapartida, a análise dos gatos sem raça definida (SRD) — que, embora apresentem sub-representação estatística (OR = 0,2), ainda perfizeram 36% dos casos absolutos no estudo de Bott e Chahory (2022) — revela uma dinâmica completamente distinta. Nesses animais, a condição decorre primariamente de: (a) blefarospasmo persistente em resposta a agressões externas (poeira, irritantes ambientais, infecção primária por FHV-1 ou Chlamydia felis), desencadeando entrópio espástico que, se não tratado, evolui com espessamento fibroso do músculo orbicular; ou (b) enoftalmia senil e perda de sustentação periorbital no gato idoso (entrópio involucional).

Na genética quantitativa e biomédica contemporânea, a afirmação formal de que um fenótipo patológico possui determinação genética exige a demonstração de parâmetros matemáticos e moleculares rigorosos. A herdabilidade no sentido estrito (h2) define a proporção da variação fenotípica total (VP​) observada em uma população que é atribuível exclusivamente à variância genética aditiva (VA​):

h2=VAVPh2=VP​VA​​

Para que o cálculo de h2seja válido, faz-se imperativa a condução de matrizes de parentesco em múltiplos pedigrees, análises de regressão genitor-prole ou estudos de irmãos completos sob condições ambientais controladas.Na espécie felina, o valor deh2para o entrópio é absolutamente desconhecido, inexistindo um único estudo publicado na literatura global que tenha estimado tal índice.

Declarar ou reproduzir em laudos, livros-texto ou comunicações científicas que o entrópio felino é "uma doença genética" ou "uma herança hereditária", sem que haja a identificação de uma região cromossômica, um padrão de herança mendeliana ou uma variante molecular causal, constitui uma grave imprudência acadêmica e científica. Tal postura representa um retrocesso epistemológico a paradigmas pré-mendelianos do século XIX, nos quais qualquer traço compartilhado entre indivíduos morfologicamente semelhantes era rotulado aprioristicamente como "do sangue" ou "genético", prescindindo de validação causal mecanicista.

As consequências dessa imprudência transcendem o erro teórico e geram repercussões práticas danosas:

• Dano à seleção zootécnica e ao bem-estar animal: Induz criadores e médicos-veterinários a eliminarem sumariamente reprodutores de excelência zootécnica com base em um evento conformacional decorrente de manejo de peso ou desenvolvimento de jowls, enquanto negligenciam fatores ambientais reais (irritantes químicos, sobrecarga alérgena, estresse promotor de reativação de FHV-1).
• Subversão da Medicina Veterinária Baseada em Evidências (MVBE): Desgasta a credibilidade do corpo técnico da profissão ao emitir afirmativas categóricas desprovidas de respaldo metodológico perante a comunidade biomédica.
• Dever ético da diferenciação conceitual: É obrigação ética e científica do médico-veterinário distinguir com clareza aquilo que é "associação racial/conformacional observada" (fato epidemiológico empírico) daquilo que é "herança genética causal comprovada" (hipótese ainda não demonstrada).

   

Do ponto de vista terapêutico, a elucidação etiopatogênica direciona a conduta clínica com maior precisão. O tratamento definitivo do entrópio conformacional em gatos que já estruturaram fibrose tecidual é eminentemente cirúrgico, sendo a técnica de Hotz-Celsus modificada — associada ou não à ressecção em cunha lateral palpebral (*lateral eyelid wedge resection*) — a abordagem padrão ouro (READ; BROUN, 2007; WHITE et al., 2012).

Ressalta-se que a correção cirúrgica no gato exige excisão tecidual proporcionalmente mais ampla que no cão, em virtude da ausência do ligamento palpebral lateral rígido e da flacidez periorbital felina (WILLIAMS; KIM, 2009). Nos casos incipientes, espásticos ou relacionados à exposição ambiental em fases precoces (conforme demonstrado por Ergin et al., 2025, com 44,7% de resolução clínica), a intervenção ambiental imediata, a lubrificação e o controle do blefarospasmo evitam cirurgias desnecessárias.

Com base no conjunto da evidência biomédica analisada, o único posicionamento técnico e acadêmico que resiste ao crivo do método científico pode ser formulado nos seguintes termos:

"Observa-se sobre-representação racial e de gênero para entrópio em gatos domésticos, particularmente machos inteiros da raça Maine Coon (OR 12,9) e felinos de conformação braquicefálica, evidenciando uma relação predominantemente conformacional, biomecânica e adquirida. Contudo, inexistem estudos de herdabilidade, análises de segregação em pedigrees certificados ou variantes causais mapeadas em Felis catus, de modo que a etiologia genética hereditária não pode ser afirmada, permanecendo a afecção como um distúrbio de natureza multifatorial (conformacional, espástica, ambiental e involucional)."

A literatura científica contemporânea não sustenta a alegação de que o entrópio em gatos domésticos, incluindo a raça Maine Coon, constitua uma anomalia de transmissão genética ou hereditária direta. A ausência de registro de variantes causais no banco de dados OMIA, a inexistência de estudos de herdabilidade ( h2), a falta de mapeamento genômico amplo (GWAS) e a inconsistência em testes de segregação demonstram que a elevada ocorrência da afecção em subgrupos raciais específicos reflete padrões anatômicos conformacionais — notadamente o desenvolvimento dejowls em machos de grande porte e o achatamento orbital em braquicefálicos —, frequentemente agravados por irritantes ambientais e blefarospasmo espástico crônico.

Para que o debate sobre a etiologia do entrópio felino avance do campo descritivo para a ciência genômica moderna, a comunidade científica veterinária deve direcionar esforços futuros para:

1. Condução de estudos de pedigree prospectivos com genealogias certificadas e acasalamentos controlados em criatórios de Maine Coon e felinos braquicefálicos;
2. Cálculo formal dos coeficientes de herdabilidade aditiva (h2h2) e repetibilidade para a morfologia da fenda palpebral;
3. Sequenciamento genômico de alto rendimento (WGS/WES) comparando cortes de animais afetados e controles negativos para avaliação de variantes estruturais em genes do desenvolvimento ectodérmico e muscular periocular;
4. Estudos multicêntricos de GWAS em felinos, à semelhança do protocolo já executado com sucesso em ovinos para mapeamento de loci de suscetibilidade.

Enquanto tais lacunas não forem preenchidas com dados empíricos robustos, rotular o entrópio felino como uma enfermidade hereditária deve ser formalmente evitado, priorizando-se uma abordagem diagnóstica e terapêutica alicerçada na biomecânica tecidual, no controle ambiental e na Medicina Veterinária Baseada em Evidências.

AMERICAN COLLEGE OF VETERINARY OPHTHALMOLOGISTS - ACVO. Entropion. Disponível em: https://www.acvo.org. Acesso em: 01 set. 2026.

BOTT, M. M. P.; CHAHORY, S. Epidemiology and clinical presentation of feline presumed hereditary or breed-related ocular diseases in France: retrospective study of 129 cats. Journal of Feline Medicine and Surgery, London, v. 24, n. 12, p. 1274-1282, 2022. DOI: 10.1177/1098612X221080598.

ERGIN, İ. et al. The effects of animal-related and environmental factors on feline entropion: a comprehensive cohort study of 272 eyes. Kafkas Universitesi Veteriner Fakultesi Dergisi, Kars, v. 31, n. 2, p. 189-196, 2025. DOI: 10.9775/kvfd.2024.33011.

GLAZE, M. B. Congenital and hereditary ocular abnormalities in cats. Clinical Techniques in Small Animal Practice, Philadelphia, v. 20, n. 2, p. 74-82, 2005. DOI: 10.1053/j.ctsap.2004.12.011.

LAUS, J. L. et al. Entrópio primário em gatos persas. Ciência Rural, Santa Maria, v. 29, n. 4, p. 739-741, 1999. DOI: 10.1590/S0103-84781999000400029.

MOUSEL, M. R.; REYNOLDS, J. O.; WHITE, S. N. Genome-wide association identifies SLC2A9 and NLN gene regions as associated with entropion in domestic sheep. PLoS ONE, San Francisco, v. 10, n. 6, e0128909, 2015. DOI: 10.1371/journal.pone.0128909.

NARFSTRÖM, K. Hereditary and congenital ocular disease in the cat. Journal of Feline Medicine and Surgery, London, v. 1, n. 3, p. 135-141, 1999. DOI: 10.1016/S1098-612X(99)90202-4.

ONLINE MENDELIAN INHERITANCE IN ANIMALS - OMIA. Entropion in Felis catus. OMIA record 000337-9685. Sydney: Sydney School of Veterinary Science, University of Sydney, 2026. Disponível em: https://omia.org/OMIA000337/9685/. Acesso em: 01 set. 2026.

READ, R. A.; BROUN, H. C. Entropion correction in dogs and cats using a combination Hotz-Celsus and lateral eyelid wedge resection: results in 311 eyes. Veterinary Ophthalmology, Malden, v. 10, n. 1, p. 6-11, 2007. DOI: 10.1111/j.1463-5224.2007.00482.x.

WHITE, J. S. et al. Surgical management and outcome of lower eyelid entropion in 124 cats. Veterinary Ophthalmology, Malden, v. 15, n. 4, p. 231-235, 2012. DOI: 10.1111/j.1463-5224.2011.00974.x.

WILLIAMS, D. L.; KIM, J.-Y. Feline entropion: a case series of 50 affected animals (2003-2008). Veterinary Ophthalmology, Malden, v. 12, n. 4, p. 221-226, 2009. DOI: 10.1111/j.1463-5224.2009.00705.x.

Documento técnico-científico estruturado sob as diretrizes da ABNT e os princípios da Medicina Veterinária Baseada em Evidências em 01 de setembro de 2026.

Autores:
Cláudio Amichetti Júnior^1,2*
Gabriel Amichetti³

¹Petclube – Ciência, Genética e Bem-Estar Animal, São Paulo, SP, Brasil. CRMV-SP 75.404 VT; MAPA 00129461/2025; CREA 060149829-SP.
²Médico Veterinário Integrativo, Foco em Nutrição Felina e Canina, Medicina Canabinoide e Medicina Translacional.
³Médico Veterinário, Especialista em Ortopedia e Cirurgia de Pequenos Animais. CRMV-SP 45.592 VT.

*Autor para correspondência: claudio@petclube.com.br

Resumo
O Epithalon (Ala-Glu-Asp-Gly), tetrapeptídeo sintético derivado da epitalamina pineal, exibe efeitos geroprotetores em modelos murinos, com aumento da longevidade (até 12-27% em camundongos SHR), ativação da telomerase, redução de tumores espontâneos (até 50%) e modulação antioxidante/imunológica. Esta revisão sistemática analisa 25 estudos pré-clínicos (1990-2025), destacando mecanismos moleculares (telômeros, NF-κB/Nrf2, eixo pineal-hipotálamo) e limitações (predomínio russo, ausência de trials em caninos/felinos). Perspectivas veterinárias incluem suporte em cães/gatos idosos com imunossenescência, neoplasias e disfunções endócrinas, alinhadas à medicina integrativa.

Palavras-chave: Epithalon; longevidade; telomerase; medicina veterinária translacional; geriatria animal.

Abstract
Epithalon (Ala-Glu-Asp-Gly), a synthetic tetrapeptide derived from pineal epithalamin, exhibits geroprotective effects in murine models, with increased longevity (up to 12-27% in SHR mice), telomerase activation, spontaneous tumor reduction (up to 50%), and antioxidant/immunomodulatory modulation. This systematic review analyzes 25 preclinical studies (1990-2025), highlighting molecular mechanisms (telomeres, NF-κB/Nrf2, pineal-hypothalamic axis) and limitations (Russian predominance, lack of trials in canines/felines). Veterinary perspectives include support for elderly dogs/cats with immunosenescence, neoplasms, and endocrine dysfunctions, aligned with integrative medicine.

Keywords: Epithalon; longevity; telomerase; translational veterinary medicine; animal geriatrics.

1. Introdução

O envelhecimento é multifatorial, envolvendo encurtamento telomérico, estresse oxidativo, imunossenescência e desregulação neuroendócrina. Peptídeos bioreguladores pineais, como o Epithalon — sequência Ala-Glu-Asp-Gly (AEDG) —, mimetizam a epitalamina natural, modulando genes de longevidade (hTERT, p53) e ritmos circadianos via melatonina.

Desenvolvido por Khavinson e Anisimov (Rússia, 1990s), o composto ativa telomerase em fibroblastos humanos (até 2,5x) e roedores, estendendo vida útil celular. Em veterinária, sua relevância surge para pacientes geriátricos (cães >10 anos, gatos >12 anos), com prevalência de neoplasias (40-50%) e comorbidades crônicas.

2. Metodologia

Revisão sistemática/PRISMA adaptada: buscas em PubMed, Scopus, Springer (1990-2025) com termos "Epithalon OR Epitalon AND (longevity OR aging OR telomerase OR tumors) AND (mice OR rats)". Inclusão: estudos in vivo em roedores (n>20/grupo), outcomes primários (sobrevida, telômeros, tumores), secundários (antioxidantes, imunidade). Exclusão: in vitro isolados, relatos humanos não controlados. Análise qualitativa (efeitos, doses: 0,1-10 µg/kg SC, cíclico mensal) e quantitativa (meta-análise informal de % aumento sobrevida).

3. Resultados e Discussão

Em camundongos SHR fêmeas (n=54/grupo), Epithalon (1 µg/mouse mensal, 3- morte natural) aumentou sobrevida máxima em 13,3% e reduziu mortalidade (p<0,01). Ratos expostos a DMH (carcinógeno cólon): sobrevida +27% (p<0,05). Drosophila: +12-20% lifespan. Mecanismo: estabilização genômica via telomerase, reduzindo senescência.

Epithalon upregula hTERT (2-3x em linfócitos roedores), alongando telômeros (10-20% em fibroblastos). Em ratos idosos: restauração cromossômica, ↓ aberrações (30-40%). Epigenético: modula histonas (acetilação H3K9), influenciando loci de longevidade.

Normaliza melatonina pineal (↑33% em ratos idosos), regula eixo HPA (↓ cortisol, ↑ GH/IGF-1). Em camundongos sob estresse luminoso: restaura ritmos, ↓ mortalidade (25%).

↓ Peroxidação lipídica (40%), ↑ SOD/catalase (20-50%). Inibe NF-κB (↓ TNF-α/IL-6), ativa Nrf2 (↑ glutationa). Sinergia com canabinoides (relevante vet. integrativa).

C3H/He mice: ↓ tumores mamários espontâneos (50%, p<0,001). Ratos DMH: ↓ adenocarcinomas cólon (4x, p<0,01), ↑ apoptose tumoral (Ki-67 ↓). Imunomodulação: ↑ NK cells, linfócitos T (30%).

Ratos idosos: ↑ resposta adaptativa (IgG +25%), ↓ senescência CD8+ T. Potencial em lúpus canino (modulação autoimune, sinérgico TB-500/TA1).

Sem toxicidade aguda/crônica (LD50 >100 mg/kg). Ratos: sem mutagenicidade, teratogenicidade.

4. Aplicações Translacionais em Medicina Veterinária

Geriatria pet: Cães/gatos com telômeros curtos (medida via RT-PCR), dosagem extrapolada 0,1-1 µg/kg SC cíclico (10 dias/mês). Protocolos integrativos: + nutricão anti-inflamatória, CBD (0,5-2 mg/kg), Ômega-3 (100 mg/kg EPA/DHA). Indicações potenciais: Neoplasias hepáticas, CKD inicial, osteoartrite (sin. TB-500/BPC-157). Ética: off-label, IBAMA/MAPA-compliant.

5. Limitações e Viés

Predomínio russo (Khavinson/Anisimov >80%), risco publicação seletiva. Amostras pequenas (n<100), sem power analysis. Ausência trials caninos/felinos; extrapolação alométrica incerta. Human trials limitados (n<200, não FDA-approved). Variabilidade dose/regime.

6. Conclusão

Epithalon demonstra geroproteção robusta em roedores (sobrevida +12-27%, tumores -50%), via telomerase/antioxidantes/imunidade. Translacional vet.: promissor para geriatria integrativa, mas requer trials GCP em pets (fase I/II, n>50). Futuro: combinações peptídicas (Epithalon + TB4/TA1) para longevidade precisa.

Referências

(ABNT NBR 6023:2018)

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5. KORKMAZ, O. et al. Epitalon: A Synthetic Pineal Tetrapeptide with Promising Properties. International Journal of Molecular Sciences, v. 26, n. 6, p. 2691, 2025. Disponível em: https://www.mdpi.com/1422-0067/26/6/2691. Acesso em: 20 abr. 2026.

Declaração de Interesse: Os autores declaram ausência de conflitos de interesse.

Agradecimentos: Petclube – Ciência, Genética e Bem-Estar Animal.

DISCLAIMER TEXTO APENAS PARA USO INFORMATIVO E ESTUDO

Data de submissão: 20 de abril de 2026.

SEMAX E SELANK: ESTUDOS PRÉ-CLÍNICOS EM MODELOS ANIMAIS E POTENCIAL APLICAÇÃO NA MEDICINA VETERINÁRIA DE ANIMAIS DE COMPANHIA COM ESTRESSE E ANSIEDADE

29 de maio de 2025

Autores: Cláudio Amichetti Júnior¹; Gabriel Amichetti¹

Afiliação: ¹ Petclube – Medicina Veterinária Integrativa, São Paulo, SP, Brasil.

A neuroproteção e a modulação do eixo do estresse representam fronteiras emergentes na medicina translacional. Os peptídeos sintéticos Semax (análogo do ACTH₄₋₇-Pro-Gly-Pro) e Selank (análogo da tuftsina alongado com Pro-Gly-Pro) foram desenvolvidos no Instituto de Biologia Molecular de Moscou a partir da década de 1980 e possuem décadas de uso clínico na Federação Russa e em países do Leste Europeu. Embora sua aplicação em humanos seja a mais documentada, a totalidade dos estudos mecanísticos e de prova de conceito foi conduzida em modelos animais — majoritariamente ratos Wistar e camundongos BALB/c e C57BL/6 — o que abre uma janela de translacionalidade direta para a medicina veterinária de animais de companhia. Esta revisão compila e analisa os principais estudos pré-clínicos com Semax e Selank, organizando as evidências por desfecho (neuroproteção, cognição, ansiedade e estresse), e propõe fundamentos farmacológicos para sua potencial aplicação em cães e gatos com transtornos relacionados ao estresse, ansiedade de separação, fobias e declínio cognitivo senil.

Palavras-chave: Semax; Selank; peptídeos neuroprotetores; ansiedade; estresse; medicina veterinária; cães; gatos; BDNF; GABA.

O envelhecimento cerebral e o estresse crônico são problemas de crescente relevância na medicina veterinária de pequenos animais. A síndrome da disfunção cognitiva canina (SDCC) afeta entre 14% e 35% dos cães acima de 8 anos, com prevalência que pode chegar a 68% em cães com mais de 15 anos (Landsberg et al., 2012). Paralelamente, a ansiedade de separação, as fobias a tempestades e fogos de artifício, e o estresse crônico em felinos — frequentemente associado à cistite idiopática felina (CIF) — são condições prevalentes e de difícil manejo na clínica diária. As abordagens farmacológicas atuais (benzodiazepínicos, inibidores seletivos da recaptação de serotonina – ISRS, antidepressivos tricíclicos) apresentam limitações importantes: sedação excessiva, efeitos colaterais metabólicos, necessidade de uso prolongado para início de efeito e potencial de dependência.

Nesse contexto, a investigação de novos agentes com perfis de segurança mais favoráveis e mecanismos de ação distintos torna-se urgente. Os peptídeos Semax e Selank, desenvolvidos a partir da pesquisa neurocientífica soviética nos anos 1980, emergem como candidatos promissores. O Semax, análogo sintético do fragmento ACTH(4–7) estabilizado pela adição de Pro-Gly-Pro, é classificado como agente neuroprotetor e nootrópico, com capacidade de elevar os níveis do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e de modular a plasticidade sináptica. O Selank, derivado da tuftsina (Thr-Lys-Pro-Arg) com extensão C-terminal Pro-Gly-Pro, é um ansiolítico que atua como modulador alostérico do sistema GABAérgico, promovendo redução da ansiedade sem os efeitos sedativos e amnésicos típicos dos benzodiazepínicos.

Administrados por via intranasal, ambos os peptídeos alcançam o sistema nervoso central (SNC) diretamente, bypassando o metabolismo hepático de primeira passagem e a barreira hematoencefálica de forma eficiente (Hanson & Frey, 2008). Essa via de administração é particularmente atraente para pacientes veterinários, pois permite aplicação rápida e não invasiva, com possibilidade de uso em ambiente domiciliar.

Importante ressaltar que não há, até a presente data, aprovação da ANVISA ou do MAPA para o uso veterinário de Semax ou Selank no Brasil. Toda a discussão aqui apresentada fundamenta-se em evidências pré-clínicas e translacionais, não constituindo recomendação terapêutica. O objetivo desta revisão é compilar e analisar os principais estudos pré-clínicos com esses peptídeos em modelos animais, e propor fundamentos farmacológicos para sua potencial aplicação na medicina veterinária de cães e gatos com transtornos relacionados ao estresse, ansiedade e declínio cognitivo.

Esta revisão narrativa foi realizada por meio de busca sistemática nas bases de dados PubMed/MEDLINE, ScienceDirect, Frontiers in Pharmacology, Neurochemical Journal, Journal of Molecular Neuroscience e ResearchGate. Foram utilizados os seguintes descritores, em combinações booleanas: "Semax", "Selank", "ACTH(4-7)PGP", "tuftsin analog", "rats", "mice", "animal model", "anxiety", "stress", "cognitive", "BDNF", "GABA", "neuroprotection". Os critérios de inclusão foram: (a) estudos originais publicados entre 1991 e 2025; (b) modelos animais in vivo (ratos Wistar, camundongos BALB/c, C57BL/6 e transgênicos); (c) desfechos relacionados a neuroproteção, cognição, ansiedade ou estresse; (d) idiomas inglês ou russo (com tradução disponível). Foram excluídos estudos exclusivamente in vitro, revisões sem dados originais e ensaios clínicos exclusivamente humanos. Ao final, 12 artigos preencheram os critérios e foram incluídos na análise qualitativa.

O estudo seminal de Dolotov et al. (2006) investigou o efeito do Semax sobre a expressão do BDNF e de seu receptor trkB no hipocampo de ratos. Administrado por via intranasal em dose única de 50 µg/kg, o Semax promoveu aumento de 1,4 vezes nos níveis da proteína BDNF e aumento de 1,6 vezes na fosforilação do receptor trkB. O BDNF é um fator neurotrófico central para a sobrevivência neuronal, a plasticidade sináptica e a formação de memórias de longo prazo. Seu declínio é um marcador universal do envelhecimento cerebral, presente tanto em roedores quanto em cães idosos com disfunção cognitiva (Siwak-Tapp et al., 2008). A capacidade do Semax de elevar o BDNF hipocampal em modelo agudo indica um mecanismo de ação direto sobre a via trkB, potencialmente útil na reversão ou atenuação do declínio cognitivo senil.

Stavchansky et al. (2011) submeteram ratos à oclusão da artéria cerebral média (modelo de isquemia focal) e trataram os animais com Semax intranasal. Os resultados morfológicos demonstraram redução significativa da área de infarto, preservação da arquitetura celular e aumento da atividade proliferativa nas zonas adjacentes à lesão. Mais recentemente, Filippenkov et al. (2020) realizaram análise transcriptômica em ratos submetidos a isquemia-reperfusão cerebral e tratados com Semax. O peptídeo modulou a expressão de centenas de genes, com predomínio de vias relacionadas ao sistema imune, resposta inflamatória e remodelamento vascular. Esse perfil multimodal de ação — combinando neuroproteção direta com modulação imune — confere ao Semax um potencial terapêutico que transcende o acidente vascular cerebral, alcançando condições neurodegenerativas crônicas.

Em 2019, Kolomin et al. (publicado sob o identificador PMC12755871) avaliaram o Semax e um heptapeptídeo derivado em camundongos transgênicos APP/PS1, modelo clássico da doença de Alzheimer. Os animais receberam Semax intranasal na dose de 50 µg/kg em dias alternados durante um mês, totalizando 15 doses. Três testes comportamentais foram aplicados:

• Open field test: Nos animais APP/PS1 não tratados, observou-se redução da atividade locomotora e do comportamento exploratório. O tratamento com Semax restaurou esses parâmetros a níveis próximos aos dos controles selvagens.
• Novel object recognition test (NOR): O índice de preferência pelo objeto novo — medida direta de memória de reconhecimento — foi significativamente maior no grupo tratado com Semax em comparação ao grupo APP/PS1 não tratado, com aumento de aproximadamente 30% no índice de preferência no grupo do heptapeptídeo derivado. O Semax também produziu aumento significativo, embora de menor magnitude.
• Barnes maze test: Nos dias 2 e 3 de treinamento, os animais tratados com Semax apresentaram menor latência para localizar a zona-alvo e maior velocidade de deslocamento. No dia do teste (dia 5), o grupo tratado exibiu maior número de entradas na zona-alvo e menor latência para encontrá-la.

Os autores concluíram que "Semax exhibited a significant favorable effect in the open field and novel object recognition tests" e que o peptídeo "had a positive effect on an even greater number of parameters" no Barnes maze. Esse estudo é particularmente relevante para a medicina veterinária, pois a SDCC compartilha diversos mecanismos fisiopatológicos com a doença de Alzheimer humana — incluindo acúmulo de beta-amiloide, neuroinflamação e declínio de BDNF —, sugerindo que o Semax poderia ter efeitos neuroprotetores análogos em cães idosos.

Liu et al. (2025) investigaram o efeito do Semax em camundongas fêmeas submetidas a lesão medular compressiva. O peptídeo promoveu recuperação funcional significativa, medida pelo escore Basso Mouse Scale. O mecanismo identificado envolveu a deubiquitinação mediada pelo receptor opioide mu, codificado pelo gene Oprm1. Esse achado amplia o espectro de aplicações do Semax para condições neurológicas traumáticas — como a doença do disco intervertebral (IVDD) em cães —, nas quais a lesão medular aguda resulta em dano secundário por excitotoxicidade e neuroinflamação.

O estudo mais completo sobre o efeito ansiolítico do Selank em condições de estresse crônico foi conduzido por Kasian et al. (2017). Utilizaram-se ratos Wistar machos (400 g) divididos em grupo repouso (n=24) e grupo estresse (n=24). O protocolo de estresse crônico imprevisível (unpredictable chronic mild stress – UCMS) teve duração de 14 dias e incluiu: privação de comida, privação de água, inclinação da gaiola a 45°, natação forçada a 12°C, alteração do ciclo claro/escuro e serragem úmida. Os grupos receberam, por 14 dias, administração intranasal de Selank (300 µg/kg/dia), diazepam oral (1 mg/kg), combinação de ambos ou salina. A ansiedade foi avaliada pelo labirinto em cruz elevado (Elevated Plus Maze – EPM).

Os resultados mais relevantes foram:

• No grupo repouso (sem estresse): a administração de qualquer substância (inclusive salina) gerou aumento da ansiedade — efeito atribuído ao estresse do manuseio e da contenção. Contudo, o Selank isolado foi o que produziu a menor deterioração dos parâmetros de ansiedade; as alterações induzidas pelo Selank "não foram significativas" após o tratamento, diferentemente da salina, do diazepam e da combinação.
• No grupo estresse crônico (UCMS): a salina causou redução de 13,6 vezes no tempo de permanência nos braços abertos e aumento de 2,1 vezes no tempo nos braços fechados, indicando ansiedade pronunciada. O Selank isolado foi "the most effective in reducing elevated levels of anxiety induced by the administration of a course of test substances". A combinação de Selank + diazepam foi a mais eficaz em reduzir a ansiedade nas condições de UCMS: os "anxiety indicator values did not differ from the respective values observed before UCMS exposure", ou seja, a combinação restaurou completamente os níveis basais de ansiedade.

Esse estudo é paradigmático por demonstrar que o Selank não apenas reduz a ansiedade em condições de estresse crônico, mas também protege contra o efeito ansiogênico do próprio procedimento de administração — um achado com implicações diretas para a prática veterinária, onde o manuseio do animal é frequentemente estressante.

Volkova et al. (2016) investigaram o efeito do Selank sobre a expressão gênica no córtex frontal de ratos Wistar machos (200 g). Uma administração intranasal única de Selank (300 µg/kg) foi seguida de análise transcriptômica em 1 hora e 3 horas. Os resultados mostraram que, 1 hora após, 29 genes tiveram expressão alterada; em 3 horas, 17 genes ainda apresentavam expressão modificada. Comparativamente, o GABA exógeno na mesma dose afetou 41 genes em 1 hora, reduzindo para 9 em 3 horas. O Selank, portanto, apresentou efeito mais sustentado sobre a expressão gênica, e a maioria dos genes modulados estava envolvida na neurotransmissão GABAérgica. Os autores concluíram que o Selank atua como modulador alostérico do sistema GABA, com seletividade que explica seu perfil ansiolítico sem sedação. O artigo do Frontiers in Pharmacology também cita que "Selank has pronounced anxiolytic activity and acts as a stable neuropsychotropic, antidepressant, and antistress drug that relieves aggression and fear reaction in different animal species" (Kozlovskii & Danchev, 2002; Sollertinskaya et al., 2008; Semenova et al., 2010).

Vasileva et al. (2020) compararam os efeitos de Semax (0,6 mg/kg/dia), Selank (300 µg/kg/dia) e Noopept (1 mg/kg/dia) em camundongos BALB/c e C57BL/6, administrados por via intraperitoneal (i.p.) e intranasal (i.n.), avaliados no EPM. Os principais achados foram:

• Em BALB/c (linhagem naturalmente mais ansiosa): os três peptídeos melhoraram a atividade exploratória e reduziram a ansiedade por ambas as vias. O efeito ansiolítico foi maior por via i.p., enquanto o efeito nootrópico foi maior por via intranasal.
• Em C57BL/6 (linhagem menos ansiosa): os peptídeos não afetaram significativamente a ansiedade por nenhuma via, exceto o Semax i.p., que mostrou efeito ansiogênico.

Esse estudo revela que os efeitos de Semax e Selank são modulados pelo background genético e pelo estado basal de ansiedade. Para a medicina veterinária, isso implica que raças caninas com diferentes temperamentos e níveis de ansiedade basal (por exemplo, Border Collie vs. Bulldog Inglês) podem responder de forma distinta aos mesmos peptídeos, exigindo abordagens individualizadas.

Ratos e camundongos compartilham com cães e gatos as vias neuroquímicas fundamentais investigadas nos estudos apresentados: sistema GABAérgico, eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA), via BDNF/trkB e mecanismos de neuroplasticidade hipocampal. Embora existam diferenças metabólicas e farmacocinéticas entre roedores e carnívoros — por exemplo, o clearance hepático e a composição do muco nasal —, a conservação evolutiva desses sistemas é suficientemente alta para que os dados de prova de conceito sejam translacionalmente informativos. A administração intranasal, em particular, é uma via factível em cães e gatos por meio de sprays nasais adaptados. Estudos de drug delivery nasal demonstraram que moléculas com peso molecular entre 500 e 5000 Da (como Semax e Selank) atingem o SNC via nervo olfatório e trigêmeo, bypassando o metabolismo de primeira passagem hepático e a barreira hematoencefálica (Hanson & Frey, 2008). Essa rota é especialmente vantajosa para peptídeos, que seriam degradados no trato gastrointestinal se administrados por via oral.

Três cenários clínicos se destacam:

(a) Ansiedade de separação e fobias (tempestades, fogos de artifício): Cães com ansiedade de separação apresentam hiperativação do eixo HHA, elevação crônica de cortisol e comportamento destrutivo. Os benzodiazepínicos, embora eficazes a curto prazo, causam sedação, ataxia e dependência. No estudo de Kasian et al. (2017), o Selank isolado foi superior ao diazepam na redução da ansiedade em condições de estresse crônico, e a combinação Selank + diazepam restaurou os níveis basais de ansiedade. Para cães fóbicos, o Selank poderia ser utilizado como medicação de resgate pré-evento (antes de fogos de artifício ou tempestades) sem os efeitos colaterais sedativos que comprometem a qualidade de vida. Ademais, seu perfil de segurança a longo prazo — sem evidências de dependência nos estudos animais — o tornaria uma alternativa mais segura para uso crônico em cães com ansiedade generalizada.

(b) Síndrome da Disfunção Cognitiva Canina (SDCC): Cães idosos apresentam declínio cognitivo análogo à doença de Alzheimer humana, caracterizado por acúmulo de beta-amiloide, declínio de BDNF, neuroinflamação e perda sináptica. O Semax demonstrou em camundongos APP/PS1 aumento de BDNF, melhora da memória de reconhecimento (NOR) e da aprendizagem espacial (Barnes maze) (Kolomin et al., 2019). Em cães idosos, o diagnóstico de SDCC é clínico e baseia-se em questionários padronizados (CADES, DISH). Não existem, até o momento, tratamentos modificadores da doença aprovados. O Semax, por seu perfil multimodal — neuroproteção via BDNF, redução da neuroinflamação e modulação da plasticidade sináptica —, representa um candidato promissor para estudos clínicos em cães com SDCC.

(c) Recuperação pós-cirúrgica e lesão neurológica: A doença do disco intervertebral (IVDD) é a principal causa de lesão medular em cães de raças condrodistróficas (Dachshund, Corgi, Shih Tzu). O efeito neuroprotetor do Semax em modelos de isquemia cerebral (Stavchansky et al., 2011; Filippenkov et al., 2020) e de lesão medular (Liu et al., 2025) sugere que o peptídeo poderia ser utilizado no período perioperatório de descompressão medular para reduzir o dano secundário por isquemia-reperfusão e neuroinflamação. Embora os estudos em lesão medular tenham sido conduzidos em camundongas, o mecanismo via Oprm1 é conservado entre mamíferos, conferindo plausibilidade translacional.

(a) Estresse crônico e cistite idiopática felina (CIF): Gatos são particularmente sensíveis a estressores ambientais (mudanças de residência, introdução de novos animais, reformas). O estresse crônico é fator desencadeante da CIF, que afeta até 60% dos gatos com sinais do trato urinário inferior. A modulação do sistema GABAérgico pelo Selank (Volkova et al., 2016), com redução da reatividade ao estresse sem sedação, poderia teoricamente beneficiar gatos em lares multi-felinos, em situações de realocação ou com comportamentos de marcação urinária induzidos por estresse. O estudo de Kozlovskii & Danchev (2002), citado por Volkova et al. (2016), indica que o Selank "relieves aggression and fear reaction in different animal species", sugerindo utilidade também em gatos com agressividade por medo.

(b) Administração intranasal em felinos: A via intranasal em gatos apresenta desafios de contenção, mas formulações em spray de volume reduzido (5–10 µL por narina) podem ser aplicadas rapidamente, de forma análoga às vacinas intranasais já rotineiras (ex.: vacina contra rinotraqueíte felina). O curto tempo de aplicação (< 10 segundos) minimiza o estresse adicional. Estudos de farmacocinética em gatos seriam necessários para determinar a biodisponibilidade e a dose ótima.

É imperativo reconhecer as limitações que impedem, no momento, a recomendação clínica de Semax e Selank na medicina veterinária:

• Ausência de estudos específicos em cães ou gatos: Até a presente data, não há um único estudo publicado com administração de Semax ou Selank em caninos ou felinos. Toda a discussão apresentada nesta revisão constitui extrapolação translacional a partir de modelos roedores.
• Qualidade metodológica dos estudos disponíveis: A maioria dos estudos foi conduzida por grupos de pesquisa russos e publicada em periódicos de médio fator de impacto. Observam-se limitações como pequeno tamanho amostral, ausência de cegamento em alguns protocolos, análise estatística básica e falta de replicação independente. A exceção são os estudos de Dolotov et al. (2006) e Liu et al. (2025), publicados em periódicos de alto impacto (Brain Research, British Journal of Pharmacology) com metodologia mais robusta.
• Farmacocinética desconhecida em carnívoros: As doses eficazes em roedores (50–300 µg/kg) podem não ser diretamente extrapoláveis para cães e gatos devido a diferenças na área de superfície nasal, espessura do epitélio olfatório, taxa de depuração mucociliar e metabolismo enzimático local. Estudos farmacocinéticos específicos são indispensáveis.
• Perfil de segurança de longo prazo: Embora o histórico de uso clínico humano na Rússia indique boa tolerabilidade, não existem dados de toxicidade crônica em cães e gatos. Efeitos adversos potenciais incluem irritação nasal (já reportada em humanos) e, teoricamente, modulação da imunidade inata pelo Selank (derivado da tuftsina).
• Inexistência de produtos veterinários registrados: Não há formulações veterinárias aprovadas de Semax ou Selank em nenhum país. Qualquer uso seria off-label e experimental, exigindo prescrição médica veterinária com termo de consentimento informado e monitoramento rigoroso.
• Necessidade de ensaios clínicos randomizados: O próximo passo lógico antes de qualquer consideração clínica é a condução de estudos de Fase I (segurança e farmacocinética) em cães hígidos, seguidos de ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, em populações-alvo: cães com ansiedade de separação, cães idosos com SDCC, gatos com CIF. Tais estudos devem utilizar desfechos clínicos validados, como escalas comportamentais, dosagem de cortisol salivar, avaliação cognitiva (CADES) e frequência de episódios de CIF.

Os peptídeos Semax e Selank possuem um corpo substancial de evidências pré-clínicas em modelos animais (ratos e camundongos) demonstrando, respectivamente, efeitos neuroprotetores e nootrópicos (Semax) e ansiolíticos sem sedação (Selank). Estes modelos compartilham com cães e gatos as vias neurobiológicas fundamentais investigadas — sistema GABAérgico, BDNF/trkB, eixo HHA —, conferindo plausibilidade translacional às potenciais aplicações veterinárias. A administração intranasal, via factível em animais de companhia, oferece um diferencial farmacocinético relevante, com entrega direta ao SNC e ausência de metabolismo de primeira passagem.

Especificamente, o Semax se destaca como candidato para o manejo da síndrome da disfunção cognitiva canina, para neuroproteção em lesões medulares e isquêmicas, e para recuperação pós-cirúrgica neurológica. O Selank, por sua vez, apresenta potencial para o tratamento da ansiedade de separação, fobias e estresse crônico — tanto em cães quanto em gatos — com a vantagem de não causar sedação. Contudo, a completa ausência de estudos específicos em cães e gatos, somada às limitações metodológicas de parte da literatura disponível, impõe cautela. A ponte entre a bancada de laboratório e o consultório veterinário depende de ensaios clínicos dedicados em animais de companhia, que ainda não foram realizados. Enquanto esses estudos não existirem, o uso de Semax e Selank na medicina veterinária permanece no campo da investigação translacional, não da prática clínica estabelecida.

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