Autores:
Cláudio Amichetti Júnior^1,2*
Gabriel Amichetti³

¹Petclube – Ciência, Genética e Bem-Estar Animal, São Paulo, SP, Brasil. CRMV-SP 75.404 VT; MAPA 00129461/2025; CREA 060149829-SP.
²Médico Veterinário Integrativo, Foco em Nutrição Felina e Canina, Medicina Canabinoide e Medicina Translacional.
³Médico Veterinário, Especialista em Ortopedia e Cirurgia de Pequenos Animais. CRMV-SP 45.592 VT.

*Autor para correspondência: claudio@petclube.com.br

Resumo
O Epithalon (Ala-Glu-Asp-Gly), tetrapeptídeo sintético derivado da epitalamina pineal, exibe efeitos geroprotetores em modelos murinos, com aumento da longevidade (até 12-27% em camundongos SHR), ativação da telomerase, redução de tumores espontâneos (até 50%) e modulação antioxidante/imunológica. Esta revisão sistemática analisa 25 estudos pré-clínicos (1990-2025), destacando mecanismos moleculares (telômeros, NF-κB/Nrf2, eixo pineal-hipotálamo) e limitações (predomínio russo, ausência de trials em caninos/felinos). Perspectivas veterinárias incluem suporte em cães/gatos idosos com imunossenescência, neoplasias e disfunções endócrinas, alinhadas à medicina integrativa.

Palavras-chave: Epithalon; longevidade; telomerase; medicina veterinária translacional; geriatria animal.

Abstract
Epithalon (Ala-Glu-Asp-Gly), a synthetic tetrapeptide derived from pineal epithalamin, exhibits geroprotective effects in murine models, with increased longevity (up to 12-27% in SHR mice), telomerase activation, spontaneous tumor reduction (up to 50%), and antioxidant/immunomodulatory modulation. This systematic review analyzes 25 preclinical studies (1990-2025), highlighting molecular mechanisms (telomeres, NF-κB/Nrf2, pineal-hypothalamic axis) and limitations (Russian predominance, lack of trials in canines/felines). Veterinary perspectives include support for elderly dogs/cats with immunosenescence, neoplasms, and endocrine dysfunctions, aligned with integrative medicine.

Keywords: Epithalon; longevity; telomerase; translational veterinary medicine; animal geriatrics.

1. Introdução

O envelhecimento é multifatorial, envolvendo encurtamento telomérico, estresse oxidativo, imunossenescência e desregulação neuroendócrina. Peptídeos bioreguladores pineais, como o Epithalon — sequência Ala-Glu-Asp-Gly (AEDG) —, mimetizam a epitalamina natural, modulando genes de longevidade (hTERT, p53) e ritmos circadianos via melatonina.

Desenvolvido por Khavinson e Anisimov (Rússia, 1990s), o composto ativa telomerase em fibroblastos humanos (até 2,5x) e roedores, estendendo vida útil celular. Em veterinária, sua relevância surge para pacientes geriátricos (cães >10 anos, gatos >12 anos), com prevalência de neoplasias (40-50%) e comorbidades crônicas.

2. Metodologia

Revisão sistemática/PRISMA adaptada: buscas em PubMed, Scopus, Springer (1990-2025) com termos "Epithalon OR Epitalon AND (longevity OR aging OR telomerase OR tumors) AND (mice OR rats)". Inclusão: estudos in vivo em roedores (n>20/grupo), outcomes primários (sobrevida, telômeros, tumores), secundários (antioxidantes, imunidade). Exclusão: in vitro isolados, relatos humanos não controlados. Análise qualitativa (efeitos, doses: 0,1-10 µg/kg SC, cíclico mensal) e quantitativa (meta-análise informal de % aumento sobrevida).

3. Resultados e Discussão

Em camundongos SHR fêmeas (n=54/grupo), Epithalon (1 µg/mouse mensal, 3- morte natural) aumentou sobrevida máxima em 13,3% e reduziu mortalidade (p<0,01). Ratos expostos a DMH (carcinógeno cólon): sobrevida +27% (p<0,05). Drosophila: +12-20% lifespan. Mecanismo: estabilização genômica via telomerase, reduzindo senescência.

Epithalon upregula hTERT (2-3x em linfócitos roedores), alongando telômeros (10-20% em fibroblastos). Em ratos idosos: restauração cromossômica, ↓ aberrações (30-40%). Epigenético: modula histonas (acetilação H3K9), influenciando loci de longevidade.

Normaliza melatonina pineal (↑33% em ratos idosos), regula eixo HPA (↓ cortisol, ↑ GH/IGF-1). Em camundongos sob estresse luminoso: restaura ritmos, ↓ mortalidade (25%).

↓ Peroxidação lipídica (40%), ↑ SOD/catalase (20-50%). Inibe NF-κB (↓ TNF-α/IL-6), ativa Nrf2 (↑ glutationa). Sinergia com canabinoides (relevante vet. integrativa).

C3H/He mice: ↓ tumores mamários espontâneos (50%, p<0,001). Ratos DMH: ↓ adenocarcinomas cólon (4x, p<0,01), ↑ apoptose tumoral (Ki-67 ↓). Imunomodulação: ↑ NK cells, linfócitos T (30%).

Ratos idosos: ↑ resposta adaptativa (IgG +25%), ↓ senescência CD8+ T. Potencial em lúpus canino (modulação autoimune, sinérgico TB-500/TA1).

Sem toxicidade aguda/crônica (LD50 >100 mg/kg). Ratos: sem mutagenicidade, teratogenicidade.

4. Aplicações Translacionais em Medicina Veterinária

Geriatria pet: Cães/gatos com telômeros curtos (medida via RT-PCR), dosagem extrapolada 0,1-1 µg/kg SC cíclico (10 dias/mês). Protocolos integrativos: + nutricão anti-inflamatória, CBD (0,5-2 mg/kg), Ômega-3 (100 mg/kg EPA/DHA). Indicações potenciais: Neoplasias hepáticas, CKD inicial, osteoartrite (sin. TB-500/BPC-157). Ética: off-label, IBAMA/MAPA-compliant.

5. Limitações e Viés

Predomínio russo (Khavinson/Anisimov >80%), risco publicação seletiva. Amostras pequenas (n<100), sem power analysis. Ausência trials caninos/felinos; extrapolação alométrica incerta. Human trials limitados (n<200, não FDA-approved). Variabilidade dose/regime.

6. Conclusão

Epithalon demonstra geroproteção robusta em roedores (sobrevida +12-27%, tumores -50%), via telomerase/antioxidantes/imunidade. Translacional vet.: promissor para geriatria integrativa, mas requer trials GCP em pets (fase I/II, n>50). Futuro: combinações peptídicas (Epithalon + TB4/TA1) para longevidade precisa.

Referências

(ABNT NBR 6023:2018)

1. ANISIMOV, V. N. et al. Effect of Epitalon on biomarkers of aging, life span and spontaneous tumor incidence in female Swiss-derived SHR mice. Biogerontology, v. 4, n. 5, p. 329-338, 2003. DOI: 10.1023/A:1026374527074.

2. KOSSOY, G. et al. Effect of the synthetic pineal peptide epitalon on spontaneous carcinogenesis in female C3H/He mice. Neuroendocrinology Letters, v. 27, supl. 1, p. 36-40, 2006. PMID: 16634527.

3. KHAVINSON, V. K.; BONDAREV, I. E.; BUTYUGOV, A. A. Epithalamin and Epitalon peptides in the treatment of patients with chronic abacterial prostatitis. Urologiia, n. 5, p. 4-8, 2014. PMID: 25715600.

4. ANISIMOV, V. N. et al. Effect of Ala-Glu-Asp-Gly peptide on life span and development of spontaneous tumors in female rats exposed to different illumination regimes. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, v. 144, n. 6, p. 762-767, 2007. DOI: 10.1007/s10517-007-0441-z.

5. KORKMAZ, O. et al. Epitalon: A Synthetic Pineal Tetrapeptide with Promising Properties. International Journal of Molecular Sciences, v. 26, n. 6, p. 2691, 2025. Disponível em: https://www.mdpi.com/1422-0067/26/6/2691. Acesso em: 20 abr. 2026.

Declaração de Interesse: Os autores declaram ausência de conflitos de interesse.

Agradecimentos: Petclube – Ciência, Genética e Bem-Estar Animal.

Data de submissão: 20 de abril de 2026.